En esta sección retomaremos los problemas de secuencias,
combinaciones y permutaciones de fenotipos hereditarios, pero sustituiremos el cuadro
de Punnett por la factorización algebraica como procedimiento para determinar
las probabilidades mendelianas iniciales. Estudiaremos nuevamente enfermedades
humanas de herencia autosómica dominante y recesiva, considerando distintos genotipos
parentales y sus posibles descendientes. Mediante expresiones algebraicas,
representaremos los alelos transmitidos por cada progenitor y calcularemos las proporciones
genotípicas y fenotípicas resultantes. Este cambio no modifica las leyes de la
herencia ni las probabilidades obtenidas; únicamente reemplaza el instrumento
matemático utilizado para deducirlas. Así comprobaremos que los mismos
problemas pueden resolverse mediante procedimientos distintos, siempre que
respetemos las hipótesis del modelo mendeliano.
Una vez determinadas las probabilidades
individuales, los cálculos posteriores permanecerán exactamente iguales.
Para estudiar una secuencia específica de nacimientos, aplicaremos la regla
de multiplicación de probabilidades independientes, considerando el orden
en que aparecen los fenotipos hereditarios. Cuando interese obtener una
cantidad determinada de hijos afectados, independientemente de su posición,
utilizaremos las combinaciones y los coeficientes binomiales para
contabilizar las ordenaciones posibles. También emplearemos las permutaciones
con elementos repetidos y resolveremos problemas de probabilidad
condicional, reconociendo que los nacimientos anteriores no modifican las
probabilidades de los posteriores cuando los acontecimientos son independientes
y conocemos los genotipos parentales.
Nuestro propósito será distinguir dos etapas
matemáticas complementarias: la deducción de probabilidades hereditarias
y el cálculo de acontecimientos familiares. La primera dependerá del álgebra
simbólica, mientras que la segunda continuará utilizando las mismas reglas
de probabilidad estudiadas anteriormente. Para simplificar los ejercicios,
supondremos penetrancia completa, ausencia de nuevas mutaciones e independencia
entre embarazos, aunque estas condiciones no siempre describen
completamente las enfermedades humanas reales. De esta manera, podremos
comparar directamente ambos métodos de resolución y comprender que la factorización
algebraica modifica la representación del cruzamiento, pero no las probabilidades
de las secuencias, las combinaciones ni los resultados finales.
Enfermedades autosómicas
dominantes
García-García, Ejemplo 1.
La enfermedad de Huntington es un trastorno neurodegenerativo causado por
determinadas expansiones del gen HTT, cuya transmisión presenta un patrón
autosómico dominante. Un hombre heterocigoto para una variante patogénica de
penetrancia completa y una mujer que no posee dicha variante planean tener seis
hijos. Se desea calcular las siguientes probabilidades: a) Que ninguno herede
la variante. b) Que los dos primeros la hereden y los cuatro siguientes no. c)
Que exactamente tres hijos la hereden, sin importar el orden. d) Si los
primeros dos hijos no la heredaron, ¿cuál es la probabilidad de que el tercero
sí la herede y de que el cuarto no? [Respuesta]
García-García, Ejemplo 2.
El síndrome de Marfan es una enfermedad del tejido conectivo que suele
heredarse de manera autosómica dominante. Dos personas heterocigotas para una
misma variante patogénica del gen FBN1 desean tener cinco hijos. Para este
ejercicio se supone que ambos progenitores pueden tener descendencia y que la
variante presenta penetrancia completa, tanto en heterocigosis como en
homocigosis. Determine: a) La probabilidad de que todos hereden al menos una
copia de la variante. b) La probabilidad de que únicamente el primer hijo
herede la variante. c) La probabilidad de que exactamente dos de los cinco
hijos la hereden. d) Si los tres primeros no la heredaron, ¿qué probabilidad
existe de que los dos restantes sí la hereden? [Respuesta]
García-García, Ejemplo 3.
La neurofibromatosis tipo 1 está asociada con variantes patogénicas del gen NF1
y presenta herencia autosómica dominante. Un hombre heterocigoto para una
variante de este gen y una mujer sin ella planean tener cuatro hijos. Para este
ejercicio se considera que todos los portadores de la variante desarrollarán
alguna manifestación de la enfermedad. Calcule: a) La probabilidad de que
ninguno herede la variante. b) La probabilidad de que los dos mayores la
hereden y los dos menores no. c) La probabilidad de que exactamente tres la
hereden. d) Si los dos primeros heredaron la variante, ¿cuál es la probabilidad
de que ninguno de los siguientes la herede? [Respuesta]
García-García, Ejemplo 4.
La hipercolesterolemia familiar puede presentarse por variantes autosómicas
dominantes que alteran la eliminación del colesterol de la sangre. Dos personas
heterocigotas para una misma variante patogénica del gen LDLR planean tener
siete hijos. Bajo un modelo de penetrancia completa, se considerará afectado
cualquier descendiente que herede al menos una copia de la variante. Se desea
conocer: a) La probabilidad de que los siete hereden la variante. b) La
probabilidad de que los tres primeros la hereden y los cuatro restantes no. c)
La probabilidad de que exactamente cuatro la hereden. d) Si los cinco primeros
no heredaron la variante, ¿cuál es la probabilidad de que por lo menos uno de
los dos últimos sí la herede? [Respuesta]
García-García, Ejemplo 5.
La osteogénesis imperfecta tipo I puede deberse a variantes autosómicas
dominantes relacionadas con la producción de colágeno. Un hombre heterocigoto
para una variante patogénica del gen COL1A1 y una mujer sin dicha variante
planean tener cinco hijos. Suponiendo que la variante presenta penetrancia
completa, calcule: a) La probabilidad de que ninguno de los hijos presente la
enfermedad. b) La probabilidad de que solamente el hijo menor herede la
variante. c) La probabilidad de que exactamente tres hijos la hereden,
independientemente del orden. d) Si los dos primeros hijos heredaron la
variante, ¿qué probabilidad existe de que los tres restantes no la hereden? [Respuesta]
García-García, Ejemplo 6.
La poliquistosis renal autosómica dominante puede originarse por variantes
patogénicas del gen PKD1. Para estudiar la transmisión de una variante mediante
un modelo mendeliano simplificado, consideraremos el cruzamiento hipotético de
dos individuos heterocigotos para una misma variante dominante, suponiendo que
ambos pueden reproducirse. La pareja desea tener seis hijos. Considere que
heredar la variante no implica necesariamente presentar síntomas durante la
infancia y que se clasificará como portador de la variante a cualquier
descendiente que posea al menos una copia. Determine: a) La probabilidad de que
los seis hereden la variante. b) La probabilidad de que únicamente los dos
hijos mayores la hereden. c) La probabilidad de que exactamente cuatro la hereden.
d) Si los tres primeros no la heredaron, ¿cuál es la probabilidad de que los
tres siguientes sí la hereden? [Respuesta]
García-García, Ejemplo 7.
La esclerosis tuberosa es un trastorno hereditario que puede producir lesiones
en distintos órganos y que, en determinadas familias, se transmite mediante un
alelo autosómico dominante del gen TSC2. Un padre heterocigoto y una madre sin
la variante familiar planean tener ocho hijos. Bajo un modelo de penetrancia
completa, calcule: a) La probabilidad de que ninguno herede la variante. b) La
probabilidad de que los cuatro primeros la hereden y los cuatro siguientes no.
c) La probabilidad de que exactamente cinco hijos la hereden. d) Si los
primeros seis hijos heredaron la variante, ¿qué probabilidad existe de que los
dos últimos no la hereden? [Respuesta]
García-García, Ejemplo 8.
La distrofia miotónica tipo 1 es una enfermedad neuromuscular relacionada con
expansiones del gen DMPK y presenta herencia autosómica dominante. En un modelo
teórico de transmisión mendeliana, dos individuos heterocigotos para una misma
variante dominante planean tener cuatro hijos. Suponiendo que ambos pueden
reproducirse, que la penetrancia es completa y que no se consideran cambios en
la longitud de la expansión, determine: a) La probabilidad de que ninguno
herede la expansión. b) La probabilidad de que los dos primeros la hereden y
los dos siguientes no. c) La probabilidad de que exactamente un hijo la herede.
d) Si el primer hijo no la heredó, ¿cuál es la probabilidad de que los otros
tres sí la hereden? [Respuesta]
García-García, Ejemplo 9. Una
forma de esferocitosis hereditaria puede originarse por un alelo autosómico
dominante que altera proteínas de la membrana de los eritrocitos. Una mujer
heterocigota para la variante familiar y un hombre sin ella desean tener seis
hijos. Suponiendo penetrancia completa, calcule: a) La probabilidad de que
todos los hijos presenten la enfermedad. b) La probabilidad de que únicamente
los dos menores la presenten. c) La probabilidad de que exactamente dos hijos
estén afectados. d) Si los cuatro primeros son sanos, ¿cuál es la probabilidad
de que uno y solo uno de los dos últimos esté afectado? [Respuesta]
García-García, Ejemplo 10.
La braquidactilia tipo A1 es una alteración hereditaria caracterizada por el
acortamiento de determinadas falanges y puede transmitirse mediante una
variante autosómica dominante del gen IHH. Dos personas heterocigotas para una
misma variante patogénica de penetrancia completa planean tener cinco hijos.
Supondremos que ambos pueden reproducirse y que los descendientes con una o dos
copias de la variante presentan el fenotipo dominante. Determine: a) La
probabilidad de que todos presenten braquidactilia. b) La probabilidad de que
solamente el hijo mayor presente la alteración. c) La probabilidad de que
exactamente tres de los cinco hijos la presenten. d) Si los dos primeros
presentan braquidactilia, ¿cuál es la probabilidad de que los tres siguientes
tengan dedos de longitud normal? [Respuesta]
Enfermedades autosómicas
recesivas
García-García, Ejemplo 1.
La fibrosis quística es una enfermedad causada por variantes patogénicas del
gen CFTR y presenta herencia autosómica recesiva. Dos progenitores sanos, ambos
heterocigotos portadores, planean tener seis hijos. Considere que la enfermedad
aparece únicamente cuando se heredan dos copias patogénicas, por lo que el
cruzamiento presenta una proporción fenotípica de 3:1. Se desea saber: a) La
probabilidad de que ninguno tenga fibrosis quística. b) La probabilidad de que
los dos mayores estén afectados y los cuatro restantes no. c) La probabilidad
de que exactamente dos de los seis hijos estén afectados. d) Si los primeros
tres no presentan la enfermedad, ¿cuál es la probabilidad de que el cuarto sí
la presente y de que el quinto no? [Respuesta]
García-García, Ejemplo 2.
La fenilcetonuria clásica es un trastorno metabólico autosómico recesivo
asociado con variantes patogénicas del gen PAH. Una mujer sana, heterocigota
portadora, y un hombre afectado, homocigoto recesivo, planean tener cinco
hijos. Su cruzamiento produce una proporción fenotípica de 1:1, entre
descendientes afectados y no afectados. Calcule: a) La probabilidad de que
todos nazcan sin fenilcetonuria. b) La probabilidad de que únicamente el
primero esté afectado. c) La probabilidad de que exactamente tres hijos estén
afectados. d) Si los primeros dos no presentan la enfermedad, ¿cuál es la
probabilidad de que por lo menos uno de los tres restantes sí la presente? [Respuesta]
García-García, Ejemplo 3.
La enfermedad de Tay-Sachs es un trastorno neurodegenerativo autosómico
recesivo relacionado con variantes patogénicas del gen HEXA. Un hombre y una
mujer, ambos portadores heterocigotos de la misma variante causante de la
enfermedad, planean tener cuatro hijos. Su cruzamiento presenta una proporción
fenotípica de 3:1, entre descendientes no afectados y afectados. Determine: a)
La probabilidad de que ninguno esté afectado. b) La probabilidad de que el
primero y el cuarto estén afectados, mientras que los dos intermedios no. c) La
probabilidad de que exactamente dos hijos presenten la enfermedad. d) Si los
dos primeros están afectados, ¿cuál es la probabilidad de que los dos restantes
no presenten Tay-Sachs? [Respuesta]
García-García, Ejemplo 4.
La anemia falciforme, en su forma asociada con dos copias de hemoglobina S,
sigue un patrón autosómico recesivo. Una persona heterocigota para la variante
HbS del gen HBB tiene descendencia con otra homocigota para HbS. Para este
ejercicio, se clasifican como afectados únicamente los individuos con dos
copias HbS, mientras que los heterocigotos presentan el rasgo falciforme. El
cruzamiento produce una proporción de 1:1 entre descendientes afectados y
portadores. Si planean tener siete hijos, calcule: a) La probabilidad de que
ninguno tenga anemia falciforme. b) La probabilidad de que los tres primeros
estén afectados y los cuatro siguientes no. c) La probabilidad de que
exactamente dos hijos estén afectados. d) Si los primeros cuatro no están
afectados, ¿cuál es la probabilidad de que los tres restantes tampoco lo estén?
[Respuesta]
García-García, Ejemplo 5. El albinismo oculocutáneo
tipo 1 es una condición autosómica recesiva asociada con variantes patogénicas
del gen TYR, que participa en la síntesis de melanina. Una mujer y un hombre
con pigmentación normal son portadores heterocigotos de la misma variante
causante de esta condición y desean tener seis hijos. Su cruzamiento genera una
proporción fenotípica de 3:1, entre descendientes con pigmentación normal y
descendientes con albinismo. Determine: a) La probabilidad de que todos presenten
pigmentación normal. b) La probabilidad de que solamente los dos últimos
presenten albinismo. c) La probabilidad de que exactamente tres hijos presenten
albinismo. d) Si los primeros tres presentan pigmentación normal, ¿cuál es la
probabilidad de que el cuarto presente albinismo y el quinto tenga pigmentación
normal? [Respuesta]
García-García, Ejemplo 6.
La galactosemia clásica es un trastorno autosómico recesivo producido por
determinadas variantes patogénicas del gen GALT, que interviene en el
metabolismo de la galactosa. Una mujer heterocigota portadora y un hombre
homocigoto recesivo afectado planean tener cinco hijos. Considere que el
cruzamiento genera una proporción fenotípica de 1:1, entre descendientes
afectados y portadores no afectados. Calcule: a) La probabilidad de que ninguno
esté afectado. b) La probabilidad de que los dos primeros estén afectados y los
tres siguientes no. c) La probabilidad de que exactamente un hijo esté
afectado. d) Si los tres primeros nacieron sin galactosemia, ¿cuál es la
probabilidad de que los dos últimos sí la presenten? [Respuesta]
García-García, Ejemplo 7.
La enfermedad de Wilson es un trastorno autosómico recesivo relacionado con
variantes patogénicas del gen ATP7B, que alteran el transporte y la eliminación
del cobre. Dos personas heterocigotas portadoras de la misma variante
patogénica familiar planean tener ocho hijos. El cruzamiento presenta una proporción
fenotípica de 3:1, entre descendientes no afectados y afectados. Determine: a)
La probabilidad de que ninguno herede las dos copias patogénicas. b) La
probabilidad de que los cuatro primeros estén afectados y los cuatro siguientes
no. c) La probabilidad de que exactamente tres hijos estén afectados, sin
importar el orden. d) Si los primeros cinco no están afectados, ¿cuál es la
probabilidad de que por lo menos uno de los tres últimos sí lo esté? [Respuesta]
García-García, Ejemplo 8.
La enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce es un trastorno metabólico
que puede originarse por variantes autosómicas recesivas del gen BCKDHA. Una
persona heterocigota portadora y otra homocigota recesiva afectada planean
tener seis hijos. Se supondrá que el cruzamiento presenta una proporción
fenotípica de 1:1, entre descendientes afectados y no afectados. Calcule: a) La
probabilidad de que los seis estén libres de la enfermedad. b) La probabilidad
de que únicamente el primero y el último estén afectados. c) La probabilidad de
que exactamente cuatro hijos presenten el trastorno. d) Si los dos mayores
están afectados, ¿cuál es la probabilidad de que ninguno de los cuatro menores
presente la enfermedad? [Respuesta]
García-García, Ejemplo 9.
La atrofia muscular espinal asociada al gen SMN1 es una enfermedad
neuromuscular que generalmente presenta herencia autosómica recesiva. Una
pareja de portadores heterocigotos, cada uno con una copia funcional y una
copia no funcional de SMN1, planea tener cuatro hijos. Para el ejercicio se
supone ausencia de variantes modificadoras y nuevas mutaciones. El cruzamiento
se analizará mediante una proporción fenotípica de 3:1, entre descendientes no
afectados y afectados. Determine: a) La probabilidad de que ninguno esté
afectado. b) La probabilidad de que el primero esté afectado y los tres
siguientes no. c) La probabilidad de que exactamente dos hijos estén afectados.
d) Si los dos primeros no presentan la enfermedad, ¿cuál es la probabilidad de
que los dos restantes estén afectados? [Respuesta]
García-García, Ejemplo 10.
Algunas formas de sordera neurosensorial congénita no sindrómica se deben a
variantes autosómicas recesivas del gen GJB2. Una persona con audición normal,
portadora heterocigota, tiene descendencia con otra que presenta sordera
congénita y es homocigota recesiva para la misma variante. Se supone que la
pérdida auditiva hereditaria aparece únicamente en los homocigotos y que el
cruzamiento origina una proporción fenotípica de 1:1, entre descendientes con
audición normal y descendientes con sordera. Si planean tener siete hijos,
calcule: a) La probabilidad de que los siete tengan audición normal. b) La
probabilidad de que los dos primeros presenten sordera congénita y los cinco
restantes tengan audición normal. c) La probabilidad de que exactamente tres hijos
presenten sordera congénita. d) Si los cuatro primeros tienen audición normal,
¿cuál es la probabilidad de que por lo menos uno de los tres siguientes
presente la enfermedad? [Respuesta]
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