Inmune

Índice

|| Principal || Cursos ||

||1|| Introducción ||2|| Historia del estudio del sistema inmune ||3|| Historia de la vacunación ||4|| Más allá de los científicos locos-heroicos ||5|| Mecanismo molecular de la función inmune ||6|| La inmunidad innata ||7|| Efectos inmunes innatos ||8|| Órganos primarios del sistema inmune ||9|| Órganos secundarios ||10|| La inmunidad adaptativa ||11|| Teoría de la selección clonal ||12|| Los glóbulos blancos o leucocitos ||13|| Los monocitos

||14|| Los linfocitos T, auxiliares reguladores y asesinos naturales ||15|| Linfocitos T citotóxicos (CD8) ||16|| Linfocitos B ||17|| Anticuerpos 1, estructura y tipos ||18|| Anticuerpos 2, funcionamiento ||19|| Anticuerpos 3, diversidad ||20|| Regulación fisiológica del sistema inmune ||21|| Evolución del sistema inmune ||22|| Manipulación médica del sistema inmune ||23|| Financiación de la vacunación ||24|| Ética de la vacunación ||R|| Referencias

Portada

1. Introducción

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El sistema inmune es un sistema de defensa del anfitrión que comprende muchas estructuras y procesos biológicos dentro de un organismo que protege contra la enfermedad. Para funcionar correctamente, un sistema inmunitario debe detectar una amplia variedad de agentes, conocidos como patógenos, desde virus hasta gusanos parásitos, y distinguirlos del tejido sano propio del organismo. En muchas especies, hay dos subsistemas principales del sistema inmune: el sistema inmune innato y el sistema inmune adaptativo. Ambos subsistemas usan inmunidad humoral e inmunidad celular para realizar sus funciones. En los humanos, la barrera hematoencefálica, la barrera hematoencefálica y el líquido cefalorraquídeo, y las barreras hematoencefálicas similares separan el sistema inmunitario periférico del sistema neuroinmune, que protege el cerebro.

Los patógenos pueden evolucionar y adaptarse rápidamente y, por lo tanto, evitar la detección y neutralización por parte del sistema inmune; Sin embargo, múltiples mecanismos de defensa también han evolucionado para reconocer y neutralizar los patógenos. Incluso los organismos unicelulares simples como las bacterias poseen un sistema inmunitario rudimentario en forma de enzimas que protegen contra las infecciones bacteriófagas. Otros mecanismos inmunes básicos evolucionaron en eucariotas antiguos y permanecen en sus descendientes modernos, como plantas e invertebrados. Estos mecanismos incluyen fagocitosis, péptidos antimicrobianos llamados defensinas y el sistema del complemento. Los vertebrados con mandíbula, incluidos los humanos, tienen mecanismos de defensa aún más sofisticados, incluida la capacidad de adaptarse con el tiempo para reconocer patógenos específicos de manera más eficiente. La inmunidad adaptativa (o adquirida) crea memoria inmunológica después de una respuesta inicial a un patógeno específico, lo que lleva a una respuesta mejorada a encuentros posteriores con ese mismo patógeno. Este proceso de inmunidad adquirida es la base de la vacunación.

Los trastornos del sistema inmunitario pueden provocar enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias y cáncer. La inmunodeficiencia ocurre cuando el sistema inmunitario es menos activo de lo normal, lo que resulta en infecciones recurrentes y potencialmente mortales. En los humanos, la inmunodeficiencia puede ser el resultado de una enfermedad genética como la inmunodeficiencia combinada grave, afecciones adquiridas como el VIH / SIDA o el uso de medicamentos inmunosupresores. En contraste, la autoinmunidad resulta de un sistema inmunitario hiperactivo que ataca los tejidos normales como si fueran organismos extraños. Las enfermedades autoinmunes comunes incluyen tiroiditis de Hashimoto, artritis reumatoide, diabetes mellitus tipo 1 y lupus eritematoso sistémico. La inmunología cubre el estudio de todos los aspectos del sistema inmune.

  1.1 Luis Pasteur

(27 de diciembre de 1822 - 28 de septiembre de 1895) fue un químico y microbiólogo francés reconocido por sus descubrimientos de los principios de vacunación, fermentación microbiana y pasteurización. Su investigación en química condujo a avances notables en la comprensión de las causas y la prevención de las enfermedades, lo que sentó las bases de la higiene, la salud pública y gran parte de la medicina moderna. A sus trabajos se les atribuye haber salvado millones de vidas gracias al desarrollo de vacunas contra la rabia y el ántrax. Es considerado como uno de los fundadores de la bacteriología moderna y ha sido honrado como el "padre de la bacteriología" y como el "padre de la microbiología" junto con Robert Koch y e Antonie van Leeuwenhoek.

Pasteur fue el responsable de refutar la hipótesis de la generación espontánea. Bajo los auspicios de la Academia Francesa de Ciencias, su experimento demostró que, en matraces esterilizados y sellados, nunca se desarrolló nada; ya la inversa, en matraces esterilizados pero abiertos, los microorganismos podrían crecer. Por este experimento, la academia le otorgó el Premio Alhumbert con 2500 francos en 1862.

Pasteur también es considerado uno de los padres de la teoría microbiana de la enfermedad, que era un concepto médico menor en ese momento. Sus numerosos experimentos demostraron que las enfermedades se pueden prevenir matando o deteniendo los gérmenes, apoyando así directamente la teoría microbiana y su aplicación en la medicina clínica. Es más conocido por el público en general por su invención de la técnica de tratar la leche y el vino para detener la contaminación bacteriana, un proceso que ahora se llama pasteurización. Pasteur también hizo importantes descubrimientos en química, sobre todo en la base molecular de la asimetría de ciertos cristales y la racemización. Al principio de su carrera, su investigación del ácido tartárico dio como resultado la primera resolución de lo que ahora se denominan isómeros ópticos. Su trabajo abrió el camino hacia la comprensión actual de un principio fundamental en la estructura de los compuestos orgánicos.

Fue director de ahora denominado Instituto Pasteur, establecido en 1887, hasta su muerte, y su cuerpo fue enterrado en una bóveda debajo del instituto. Aunque Pasteur hizo experimentos innovadores, su reputación se asoció con varias controversias.

2. Historia del estudio del sistema inmune

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La inmunología cubre el estudio del sistema inmune y la interacción de los órganos con entidades externas dañinas. Se ocupa de la función fisiológica del sistema inmune tanto en la salud como en la enfermedad. Los trastornos inmunológicos (enfermedades autoinmunes, hipersensibilidad, inmunodeficiencia y rechazo de trasplantes) resultan del mal funcionamiento del sistema inmunitario. La inmunología ha hecho grandes avances en medicina tras el desarrollo de la vacunación de Louis Pasteur y su teoría de que los microorganismos son la causa de la infección. El objetivo de este capítulo es presentar los componentes básicos del sistema inmune y su papel en la función del organismo y la homeostasis.

  2.1 Primeros intentos por combatir la infección

El concepto de inmunidad contra la enfermedad se remonta al menos a Grecia en el siglo V a. C. Tucídides escribió sobre individuos que se recuperaron de la plaga, que estaba en su apogeo en Atenas en ese momento. Estas personas, que ya habían contraído la enfermedad, se recuperaron y se volvieron "inmunes" o "exentas". Sin embargo, el primer intento reconocido de inducir la inmunidad a una enfermedad infecciosa fue en el siglo X en China, donde la viruela era endémica. El proceso de "variolación" implicaba exponer a las personas sanas al material de las lesiones causadas por la enfermedad, ya sea colocándola debajo de la piel o, más a menudo, insertando costras en polvo de las pústulas de viruela en la nariz. La variolación era conocida y practicada con frecuencia en el Imperio Otomano, donde había sido introducida por los comerciantes circasianos alrededor de 1670. Desafortunadamente, debido a que no había estandarización del inóculo, la variolación ocasionalmente ocasionaba la muerte o desfiguración de la viruela, lo que limitaba su aceptación (Bazin, 2011).

Figura 2.1. La variolización china era algo peligroso, ya que dependía de muchos factores, pero el más importante, y que desconocían en la época, radicaba en que tan vieja era la muestra para infectar.

La variolación más tarde se hizo popular en Inglaterra, principalmente debido a los esfuerzos de Lady Mary Wortley Montague que sobrevivió a la viruela pero que perdió un hermano. Lady Montague estaba casada con Lord Edward Wortley Montague, el embajador en la Sublime Puerta de los Otomanos en Estambul. Mientras estaba en Estambul, Lady Montague observó la práctica de la variolación. Decidida a que su familia no sufriera como ella lo hizo, le indicó al cirujano de la Embajada que aprendiera la técnica y, en marzo de 1718, variolara a su hijo de cinco años. Después de su regreso a Inglaterra, promovió la técnica e hizo que su cirujano variolara a su hija de cuatro años en presencia del médico del rey. El cirujano, Charles Maitland, recibió permiso para realizar lo que se conoció como el Experimento Real, en el que varioló seis prisioneros condenados que luego sobrevivieron. Mediante estos y otros experimentos, se estableció la seguridad del procedimiento, y dos de los nietos del rey fueron variolados el 17 de abril de 1722. Después de esto, la práctica de la variolación se extendió rápidamente por toda Inglaterra en la década de 1740 y luego a las colonias americanas (Bazin, 2011).

Figura 2.2. Lady Mary Wortley Montague.

  2.2 La viruela y las vacas

Aunque Edward Jenner es famoso por su desarrollo de una técnica de inmunización a través de la vriuela de las vacas “o viruela vacuna” como un método seguro para la viruela, no fue el primero en utilizar un virus relativamente no patógeno para inducir inmunidad. En 1774, Benjamin Jesty, un granjero, inoculó a su esposa con el virus vaccinia obtenido del "granjero Elford de Chittenhall, cerca de Yetminster".

Figura 2.3. El Dr. Jenner realiza su primera vacunación con James Phipps, un niño de 8 años. 14 de mayo de 1796. El niño no solo fue vacunado, sino que también fue el organismo control, pues se le infecto con viruela mortal posteriormente, ante la cual no sufrió ningún síntoma.

En 1796, Jenner inoculó a James Phipps con material obtenido de una lesión de viruela que apareció en la mano de una lechera. Seis semanas después, inoculó al sujeto experimental con viruela sin producir enfermedad. Aunque este experimento carecía justificadamente de un control apropiado, otros estudios realizados por Jenner establecieron la eficacia de su procedimiento de vacunación. Por esta hazaña, Jenner recibió un premio en efectivo de 30,000 libras y elecciones para casi todas las sociedades científicas de toda Europa (Riedel, 2005).

  2.3 La teoría microbiana de la enfermedad

En 1875, Robert Koch, un médico rural sin entrenamiento científico formal, inoculó la oreja de un conejo con la sangre de un animal que había muerto de ántrax. El conejo murió al día siguiente. Aisló los ganglios linfáticos infectados del conejo y pudo demostrar que las bacterias contenidas en ellos podían transferir la enfermedad a otros animales. Desarrolló y refinó las técnicas necesarias para el cultivo de bacterias, incluido el desarrollo del medio de crecimiento de agar. Fue designado para el Instituto de Higiene en Berlín, donde su objetivo final era identificar al organismo responsable de la "Muerte Blanca": la tuberculosis (Berche, 2012; Blevins & Bronze, 2010).

Independientemente, Louis Pasteur comenzó sus estudios sobre el "bacilo del cólera de pollo". En un descubrimiento fortuito, Pasteur dejó inadvertidamente un frasco del bacilo en el banco durante el verano e inoculó 8 pollos con este stock de cólera de pollo "viejo pero viable". ¡Encontró que no solo los pollos no morían, sino que ni siquiera parecían enfermos! Pasteur dijo que el virulento bacilo del cólera de pollo se había atenuado al mantenerse en el banco durante los meses de verano. La similitud entre estos resultados y los de Jenner con el virus vaccinia fue evidente para él. En honor a Jenner, Pasteur llamó a su tratamiento vacunación. Más tarde, Pasteur trabajó en ántrax y rabia y desarrolló la primera vacuna viable para el ántrax y la rabia (Berche, 2012; Blevins & Bronze, 2010).

Figura 2.4. Robert Koch.

Aunque Koch y Pasteur eran contemporáneos, eran intensamente competitivos y en realidad amargados por el estallido de la guerra franco-prusiana (1870) que no les permitió colaborar mutuamente. Aunque muchos consideran a Pasteur el "padre de la inmunología" (padre de la inmunología), es debido a los esfuerzos de él y de Koch que establecieron firmemente la teoría microbiana de la enfermedad infecciosa. Antes de este tiempo, aunque los beneficios prácticos de la variolación eran evidentes, no existían bases teórico-formales conocidas para la causa de enfermedades o la eficacia de la vacunación (Berche, 2012; Blevins & Bronze, 2010).

  2.4 Dos tipos de inmunidad

👉     La teoría celular de la inmunidad: Iliá Ilich Metchnikoff fue el primero en reconocer la contribución de la fagocitosis “un proceso que era conocido en las amebas” a la generación de inmunidad.

Figura 2.5. Iliá Ilich Metchnikoff

En Italia, mientras estudiaba el origen de los órganos digestivos en las larvas de estrellas de mar, observó que ciertas células no relacionadas con la digestión rodeaban y envolvían partículas de astillas de carmín que había introducido en los cuerpos de las larvas. Llamó a estas células fagocitos (de las palabras griegas que significan "células devoradoras"). Trabajando primero en el Instituto Bacteriológico en Odessa (1886-87), y luego en el Instituto Pasteur en París, Metchnikoff estableció que el fagocito es la primera línea de defensa contra la infección. Se convirtió en uno de los principales defensores de los "Celularistas" que creían que los fagocitos, en lugar de los anticuerpos, desempeñaban el papel principal en la inmunidad (Gordon, 2008).

Otro de los más destacados celularistas fue Paul Ehrlich, quien es fomoso/infame por su salvarsán, médicamento contra la sífilis que era particularmente tóxico.

Figura 2.6. Paul Ehrlich.

Entre 1850 y 1915, las disciplinas científicas "jóvenes" de química, biología, física y medicina hicieron progresos sustanciales basados ​​en las contribuciones sobresalientes de un número creciente de científicos ingeniosos, incluidos Louis Pasteur, Rudolf Virchow, Ilja Iljitsch Metschnikow, Carl von Rokitansky, Robert Koch, Karl Landsteiner, Emil von Behring y otros. Inspirado por esta atmósfera de descubrimientos y logros pioneros, Paul Ehrlich surgió como uno de los investigadores más famosos e influyentes en ese momento y como pionero cofundador de los campos de hematología, inmunología, farmacología y quimioterapia. Al principio de su carrera, Ehrlich pronto fue reconocido como un químico talentoso, y después de abandonar el Hospital Charité en 1885, donde había trabajado como médico, Ehrlich se obsesionó completamente con la investigación de laboratorio (Valent et al., 2016).

Durante su carrera, Ehrlich explotó su conocimiento de la química y, por lo tanto, pudo fusionar las teorías celulares y moleculares en nuevos conceptos. Posteriormente, definió los principios biológicos y demostró sus implicaciones prácticas y su aplicabilidad en la medicina. Al hacerlo, Paul Ehrlich estableció los principios básicos de la medicina traslacional. Estos principios e hipótesis no solo se volvieron tremendamente útiles, sino que muchas de sus ideas también inspiraron y alentaron a varias generaciones de científicos a buscar caminos tan prometedores, y todavía son fundamentales para nuestro pensamiento y diseño en la medicina experimental y aplicada en la actualidad. Un ejemplo famoso es la teoría de la cadena lateral que propuso la existencia de distintas estructuras relacionadas con la membrana que pueden interactuar con moléculas extracelulares (ligandos). Esta teoría se extendió más tarde a un concepto de receptor-ligando generalmente aplicable que influyó en gran medida en los campos de fisiología, inmunología, hematología y farmacología, y sigue siendo fundamental en la ciencia actual (Valent et al., 2016).

En las últimas etapas de su carrera, Paul Ehrlich trabajó intensamente en los campos de inmunología, química, farmacología y quimioterapia antimicrobiana, con el objetivo de desarrollar enfoques específicos de objetivos y conceptos de tratamiento relacionados. Células inmunes de importancia como los leucocitos basófilos u los mastocitos fueron descubiertos por él. Específicamente, postuló que las moléculas específicas expuestas en las células microbianas pueden servir como estructuras diana específicas, y que estas interacciones pueden ser explotadas farmacológicamente para desarrollar terapias farmacológicas e inmunoterapias específicas. Esto se convertiría en un principio global aplicable a los microorganismos patógenos, pero también a cualquier otro tipo de células, incluidas las células cancerosas (Valent et al., 2016).

En un esfuerzo pionero para detectar medicamentos capaces de matar específicamente a ciertos microbios, Ehrlich sintetizó una serie de medicamentos antimicrobianos específicos, siendo el ejemplo más famoso la arsfenamina (Salvarsan®), el primer agente sintético contra la sífilis. Debido al gran éxito de esta droga, Ehrlich pudo popularizar su nuevo concepto de una "bala mágica" ("Zauberkugel"), una droga dirigida específicamente a un patógeno particular sin afectar las células anfitrión normales. A pesar de sus muchos logros sobresalientes en diversas disciplinas, el nombre de Paul Ehrlich, sin duda, sigue muy relacionado con el desarrollo de Salvarsan® y el nacimiento relacionado de terapias dirigidas (Valent et al., 2016).

👉     La teoría humoral “o basada en proteínas” de la inmunidad: Los partidarios de la teoría alternativa, los "Humoralistas", creían que una sustancia soluble en el cuerpo era la principal responsable de la mediación de la inmunidad. Sobre la base de la demostración de Von Behring y Kitasato de la transferencia de inmunidad contra la difteria por una "antitoxina" soluble en la sangre, Paul Ehrlich predijo la existencia de cuerpos inmunes (anticuerpos) y cadenas laterales de las cuales surgen (receptores). Ehrlich sugirió que los antígenos interactúan con los receptores transmitidos por las células, lo que resulta en la secreción de receptores en exceso (anticuerpos). Ehrlich supuso que los eritrocitos no tendrían esta capacidad y especuló que esta función inmune podría ser una característica especializada o "tejido hematopoyético" (Schmalstieg Jr & Goldman, 2008). Ehrlich fue probablemente el primer científico en introducir el concepto de no autoincriminación inmunológica que impide “al menos normalmente” la producción dentro del organismo de amboceptores (anticuerpos) dirigidos contra sus propios tejidos, aunque existen enfermedades autoinmunes donde los controles para la producción de amboreceptores no funcionan.

👉     La inmunología de finales del siglo XIX: A principios de siglo, se habían establecido varios paradigmas que sentaron las bases para futuros estudios en inmunología. El primero se basó en la "teoría microbiana de la enfermedad infecciosa” (Koch y Pasteur) que sostenía que la enfermedad infecciosa era causada por bacterias. El segundo paradigma era que la inmunidad a la infección podía ser transferida por una sustancia soluble en el suero (Von Behring y Kitasato) (Kantha, 1991) elaborada por células especializadas del sistema inmune (Ehrlich) y que la regulación de este proceso (generación de anticuerpos) era importante para minimizar la posibilidad de desarrollar una respuesta inmune contra uno mismo (Ehrlich). Finalmente, el sistema inmunitario responde a los patógenos bacterianos mediante el reclutamiento de "fagocitos", que reconocen, engullen y destruyen los microbios a través de la "fagocitosis" (Metchnikoff). El primer premio Nobel de Fisiología o Medicina fue otorgado a von Behring "por su trabajo en terapia de suero, especialmente su aplicación contra la difteria, por el cual ha abierto un nuevo camino en el dominio de la ciencia médica y por lo tanto puesto en manos del médico un arma victoriosa contra enfermedades y muertes" (Silverstein, 2001). Metchnikoff y Ehrlich compartieron el premio Nobel en 1908" en reconocimiento a su trabajo sobre inmunidad " (Schmalstieg Jr & Goldman, 2008).

  2.5 Hacia las teorías científicas de la inmunidad

Entre los años 1900 y 1942, los "Humoralistas" jugaron un papel dominante en inmunología. Hubo varias razones para esto, entre ellas la demostración de que la transferencia de inmunidad podría lograrse mediante factores solubles que luego se demostró que eran anticuerpos (Von Behring, Roux) y complementos (Bordet), en cualquier caso, proteínas. Además, gran parte de la fenomenología de la inmunopatología (p. Ej., La reacción de Arthus, anafilaxia, enfermedad del suero, anemia hemolítica) podría estar asociada con la actividad de anticuerpos circulantes específicos. De hecho, no se reconoció ninguna otra base para la especificidad inmunológica. El caso de los anticuerpos como la unidad fundamental de inmunidad se fortaleció por el predominio de la inmunoquímica, un término acuñado por Arrhenius. La química de las reacciones antígeno-anticuerpo fue descubierta en gran medida por el desarrollo de las reacciones cuantitativas de precipitina por Michael Heidelberger y Elvin Kabat (ex profesor del Colegio de Médicos y Cirujanos). Estos estudios allanaron el camino para una comprensión más fundamental de la molécula de inmunoglobulina, que culminó en la elucidación de la estructura de anticuerpos por Rodney Porter y Gerard Edelman a fines de la década de 1950 (Silverstein, 2001).

Sin embargo, varias observaciones experimentales desafiaron la opinión predominante de que los anticuerpos solos servían para conferir inmunidad específica. La hipersensibilidad de tipo retardado (p. Ej., La reactividad de la tuberculina), reconocida por primera vez por Koch en 1883, y el rechazo de aloinjertos no parecían estar relacionados con la presencia de anticuerpos circulantes. La prueba definitiva de que las células desempeñaron un papel en la inmunidad provino de los experimentos clásicos de Landsteiner y Chase, en 1942. Las células de cobayas, que habían sido inmunizadas con Mycobacterium tuberculosis o hapteno, se transfirieron a cobayas ingenuas. Más tarde, cuando se inyectó antígeno o hapteno en estos conejillos de Indias, provocaron una respuesta de recuperación inmune que no estaba presente en los controles ingenuos. Esto no sucedió cuando se transfirió la fracción de suero. Se obtuvieron resultados similares utilizando un modelo de dermatitis de contacto. Por lo tanto, la dicotomía de la hipersensibilidad inmediata (mediada por anticuerpos) y retardada (mediada por células) se había establecido firmemente en la década de 1940, aunque se desconocía la identidad de la célula que confirió la última respuesta. No fue hasta los experimentos pioneros de Gowans que los linfocitos fueron reconocidos como esenciales para la inmunidad (Gowans, McGregor, Cowen, & Ford, 1962). Mientras tanto, las bases genéticas de la respuesta inmune y su ontogenia se descubrieron gradualmente durante los años cincuenta y sesenta (Silverstein, 2001).

  2.6 El darwinismo immune

Antes de la década de 1950, no se sabía cómo se generaba la diversidad de anticuerpos. Debido a que la variabilidad de los anticuerpos era tan grande, las primeras teorías suponían que los anticuerpos no podían ser preformados; más bien, se sintetizarían bajo demanda después de la exposición. Por lo tanto, se sugirió que el antígeno instruye a la célula sobre la especificidad del anticuerpo. De hecho, en 1956, el propio Burnet publicó un libro manteniendo la posición de que un antígeno diseña, en lugar de seleccionar, la formación de anticuerpos específicos, es decir, se consideraba que los anticuerpos eran demasiado perfectos para que pudieran desarrollarse por métodos darwinianos de azar y selección. A fines de la década de 1950, tres científicos (Jerne, Talmage, Burnet), trabajando independientemente, desarrollaron lo que se conoce ampliamente como la Teoría de la Selección Clonal. En 1955, Jerne publicó un artículo (La teoría de la selección natural de la formación de anticuerpos (Jerne, 1955)) que describía una hipótesis "selectiva o darwinista", que sostenía que cada animal tenía un conjunto grande de las globulinas naturales que se habían diversificado de alguna manera desconocida “mutacionista o recombinatoria sería lo más probable”. Según Jerne, la función de un antígeno era combinarse con aquellas globulinas con las que se ajustaba al azar.

Figura 2.7. Niels Kai Jerne

Figura 2.8. David W. Talmage

El antígeno serviría para transportar las globulinas seleccionadas a las células productoras de anticuerpos, que luego harían muchas copias idénticas de la globulina que se les presenta. Este fue un artículo seminal en la historia de la inmunología, que presagiaba las publicaciones clave de 1957 de Talmage (Talmage, 1957) y Burnet (Burnet, 1957). En 1957, Talmage escribió:

“... es tentador considerar que una de las unidades multiplicadoras en la respuesta de anticuerpos es la célula misma. Según esta hipótesis, solo esas células se seleccionan para la multiplicación cuyo producto sintetizado tiene afinidad por el antígeno inyectado. Esto tendría la desventaja de requerir una especie de célula diferente para cada especie de proteína producida, pero no aumentaría la cantidad total de información de configuración requerida en el proceso hereditario”. La evidencia que citó para respaldar su teoría incluía la cinética de la respuesta antígeno-anticuerpo “hay un espacio de tiempo entre la exposición a un antígeno y la generación de anticuerpos”, la existencia de "memoria inmunológica" y la capacidad de los tumores de mieloma de secretar cantidades masivas de "una globulina seleccionada al azar de la familia de las globulinas normales". Según Burnet, la teoría de la selección clonal establece:

👉     Los animales contienen numerosas células llamadas linfocitos.

👉     Cada linfocito responde a un antígeno particular en virtud de moléculas específicas del receptor de superficie.

👉     Al ponerse en contacto con su antígeno apropiado, se estimula el linfocito para que prolifere (expansión clonal) y se diferencie al azar.

👉     El clon expandido es responsable de la respuesta secundaria (más células para responder) mientras que las células diferenciadas ("efectoras") secretan anticuerpos.

Sobre la base de muchos experimentos en los años siguientes, se demostró que la teoría de la selección clonal era correcta. En 1960, junto con Peter Medawar, Burnet recibió el premio Nobel, "por el descubrimiento de la tolerancia inmunológica adquirida" en lugar de la teoría de la selección clonal, Jerne más tarde ganaría el premio Nobel en 1984 "por teorías sobre la especificidad en el desarrollo y el control del sistema inmune". Aunque Talmage recibió numerosos premios, no recibió el premio Nobel.

Figura 2.9. Sir Frank Macfarlane Burnet

 

3. Historia de la vacunación

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Los seres humanos se han beneficiado de las vacunas durante más de dos siglos. Sin embargo, el camino hacia vacunas eficaces no ha sido ni ordenado ni directo. Esta sección explora la historia de las vacunas y la inmunización, comenzando con la creación de Edward Jenner de la primera vacuna del mundo contra la viruela en la década de 1790. Luego demostramos que muchos de los problemas destacados en la era de Jenner, como la necesidad de mecanismos de financiación seguros, la fabricación simplificada y las preocupaciones de seguridad, y los temores públicos profundamente arraigados a los agentes de inoculación, han reaparecido con frecuencia y han dominado las políticas de vacunación.

Figura 3.1. La poliomielitis es una enfermedad viral contagiosa que, en su forma más grave, provoca lesiones a los nervios que causan parálisis, dificultad para respirar y, en algunos casos, la muerte.

La respiración entrecortada y los sonidos característicos de la tosferina; los pulmones de hierro y aparatos ortopédicos diseñados para niños paralizados por la poliomielitis; y los devastadores defectos de nacimiento causados por la rubéola: para la mayoría de los países de occidente, estos flagelos infecciosos inspiran a la vez temor y representan enfermedades oscuras de años pasados. Sin embargo, hace poco más de un siglo, la tasa de mortalidad infantil en EE. UU., era un asombroso 20% y la tasa de mortalidad infantil antes de los cinco años era otro desconcertante 20%. No es sorprendente, en una época anterior a la existencia de métodos preventivos y terapias efectivas de enfermedades infecciosas como el sarampión, la difteria, la viruela y la tosferina que encabezaron la lista de asesinos infantiles. Afortunadamente, muchas de estas enfermedades devastadoras se han contenido, especialmente en las naciones industrializadas, debido al desarrollo y la distribución generalizada de vacunas seguras, efectivas y asequibles.

De hecho, si le pidiera a un profesional de la salud pública que elabore una lista de los diez principales logros del siglo pasado, le costaría mucho no clasificar la vacunación en primer lugar. Se han salvado millones de vidas y se ha detenido a los microbios antes de que pudieran tener la oportunidad de causar estragos. En resumen, la vacuna representa la mayor promesa de la biomedicina: la prevención de enfermedades. Sin embargo, la historia es más complicada de lo que parece a primera vista. Aun cuando las vacunas existentes continúan ejerciendo su poder inmunológico y las nuevas vacunas ofrecen esperanzas similares, las enfermedades infecciosas reemergentes y emergentes amenazan el dramático progreso logrado. Además, desde hace mucho tiempo se interponen obstáculos en el camino de la producción de vacunas seguras y eficaces. El registro histórico muestra que el desarrollo de vacunas ha involucrado consistentemente dosis considerables de ingenio, habilidad política y métodos científicos irreprochables. Cuando uno o más de estos han faltado o se ha percibido que faltan, la vacunación ha generado respuestas que van desde un enfoque experimental revisado en el laboratorio hasta una escasez de suministro e incluso la insurrección en las calles. En resumen, las vacunas son poderosas intervenciones médicas que inducen poderosas reacciones biológicas, sociales y culturales.

  3.1 Edward Jenner, la viruela-vacuna y la vacuna contra la viruela

Comenzamos nuestra historia de vacunas e inmunizaciones con la historia de Edward Jenner, un médico rural que vivió en Berkeley (Gloucestershire), Inglaterra, quien en 1796 realizó la primera vacunación en el mundo.

Figura 3.2. Extrayendo pus de una lesión de viruela vacuna en la mano de una lechera, Jenner inoculó un niño de ocho años, James Phipps. Seis semanas más tarde, Jenner inoculó dos sitios del brazo de Phipps con viruela real, un riesgo dado que es una enfermedad mortal con una alta tasa de muerte, pero el niño no se vio afectado por esto ni por las exposiciones posteriores.

Basado en doce experimentos como el de James Phipps y dieciséis historias de casos adicionales que había recopilado desde la década de 1770, Jenner publicó por su cuenta un volumen que rápidamente se convirtió en un texto clásico en los anales de la medicina: Investigación sobre las causas y efectos de la vacuna Variolae. Su afirmación de que “la viruela de las vacas protege la constitución humana de la infección de la viruela” sentó las bases de la vacunación moderna (Riedel, 2005).

¿Cómo formuló Jenner, un médico rural, el concepto de vacuna? Para empezar, su descubrimiento se basó en gran medida en el conocimiento de las costumbres locales de las comunidades agrícolas y en la conciencia de que las lecheras infectadas con viruela vacuna, visibles como pústulas en la mano o el antebrazo, eran inmunes a los brotes posteriores de viruela asesina que azotaban periódicamente la zona. Además, un hombre erudito inmerso en las doctrinas seculares y racionales de la Ilustración, Jenner aplicó los métodos científicos de observación y experimentación a esta sabiduría parroquial, y finalmente llevó a cabo uno de los primeros ensayos clínicos del mundo. De este modo, pudo idear una alternativa a la variolación (la transferencia controlada de pus de la lesión de viruela asesina activa de una persona al brazo de otra persona, generalmente por vía subcutánea con una lanceta), que se había practicado en Asia desde el siglo XVII y en Europa y la América colonial desde principios de 1700 (Riedel, 2005).

Jenner también se benefició de su formación como generalista con un amplio conocimiento de la ciencia y la medicina. Por ejemplo, antes de dedicarse a la práctica privada, Jenner se centró en la historia natural, escribiendo estudios muy respetados sobre el cuco y el lirón. De hecho, Jenner era un naturalista tan hábil que fue invitado (aunque se negó) a unirse al Capitán El segundo viaje de Cook a los mares del sur para clasificar la flora y la fauna. El interés de Jenner en la historia natural y la biología animal agudizó su comprensión médica del papel de la zoonosis o transferencias entre especies humanos y animales de simbiotes que pueden variar desde simples comensales a peligrosos parásitos dependiendo del anfitrión. El experimentó el proverbial momento “Eureka” en algún momento durante la década de 1770, después de escuchar a una lechera de Bristol jactarse: “Nunca tendré viruela porque he tenido viruela vacuna. Nunca tendré una cara fea con marcas de viruela.” (Riedel, 2005).

Dos décadas después, tradujo esa tradición agrícola en el principio rector de su hipótesis de vacunación contra la viruela vacuna. Su conocimiento de que los animales estaban implicados y eran necesarios para la producción de vacunas fue verdaderamente profético; presagió el uso posterior de vacas, cobayas, conejos e incluso huevos de gallina en la producción de vacunas. Sin embargo, esta ruptura de la barrera de las especies también hizo que muchas personas desconfiaran “y desconfíen” y, a veces, se mostraran “y muestren” hostiles a la idea de introducir conscientemente productos animales extraños en sus propios cuerpos. Durante principios del siglo XIX, por ejemplo, no faltaron las caricaturas que se burlaban de Jenner y mostraban la transfiguración de los recién vacunados en vacas enfermizas y bestias fantásticas.

Figura 3.3. Desconfianza ante la vacunación. Incluso durante el desarrollo de la primera vacuna, se desarrolló una oposición a su implementación y desarrollo por parte de ciertas organizaciones sociales por diversos motivos, desde una legítima preocupación por un buen desarrollo y seguridad del producto, hasta quienes veían en la vacunación una competencia para los productos que se comercializaban para “curarla mágicamente”.

  3.2 Pasteur y la teoría microbiana de la enfermedad

A principios de la década de 1870, Pasteur ya había adquirido considerable renombre y respeto en Francia, y en 1873 fue elegido miembro asociado de la Académie de Médecine. No obstante, el establecimiento médico se mostró reacio a aceptar su teoría de los gérmenes de la enfermedad, principalmente porque se originó en un químico. Sin embargo, durante la próxima década, Pasteur desarrolló el principio general de la vacunación y contribuyó a la base de la inmunología (Berche, 2012; Cavaillon & Legout, 2022).

El primer descubrimiento importante de Pasteur en el estudio de la vacunación se produjo en 1879 y se refería a una enfermedad llamada cólera de los pollos. (Hoy en día, las bacterias que causan la enfermedad se clasifican en el género Pasteurella). Pasteur dijo: "El azar solo favorece a la mente preparada", y fue la observación casual a través de la cual descubrió que los cultivos de cólera de pollo perdían su patogenicidad y se mantenían "atenuados". características patogénicas a lo largo de muchas generaciones. Inoculó pollos con la forma atenuada y demostró que los pollos eran resistentes a la cepa completamente virulenta. A partir de entonces, Pasteur orientó todo su trabajo experimental hacia el problema de la inmunización y aplicó este principio a muchas otras enfermedades (Berche, 2012; Cavaillon & Legout, 2022).

👉     Ántrax: Pasteur comenzó a investigar el ántrax en 1879. En ese momento, una epidemia de ántrax en Francia y en otras partes de Europa había matado a un gran número de ovejas y la enfermedad también atacaba a los humanos. El médico alemán Robert Koch anunció el aislamiento del bacilo del ántrax, lo que confirmó Pasteur. Koch y Pasteur proporcionaron de forma independiente pruebas experimentales definitivas de que el bacilo del ántrax era el responsable de la infección. Esto estableció firmemente la teoría microbiana de la enfermedad, que luego surgió como el concepto fundamental subyacente a la microbiología médica (Berche, 2012; Cavaillon & Legout, 2022).

Figura 3.4.  El experimento público Pouilly-le-Fort fue una prueba crítica que buscaba atraer una opinión pública positiva al trabajo de los científicos franceses, de a demás estaban en competencia con los alemanes, fue una gran apuesta ya que es raro que un medicamento o vacuna muestre resultados tan rotundos en las etapas de prueba.

Pasteur quería aplicar el principio de la vacunación al ántrax. Preparó cultivos atenuados del bacilo después de determinar las condiciones que llevaron a la pérdida de virulencia del organismo. En la primavera de 1881 obtuvo apoyo financiero, principalmente de agricultores, para realizar el experimento público Pouilly-le-Fort. El experimento tuvo lugar en Pouilly-le-Fort, ubicado en las afueras del sur de París. Pasteur inmunizó a 70 animales de granja y el experimento fue todo un éxito. El procedimiento de vacunación implicó dos inoculaciones a intervalos de 12 días con vacunas de diferentes potencias. Se administró una vacuna, de un cultivo de baja virulencia, a la mitad de las ovejas y fue seguida por una segunda vacuna de un cultivo más virulento que la primera. Dos semanas después de estas inoculaciones iniciales, tanto las ovejas vacunadas como las de control fueron inoculadas con una cepa virulenta de ántrax. En unos pocos días, todas las ovejas de control murieron, mientras que todos los animales vacunados sobrevivieron. Esto convenció a muchas personas de que el trabajo de Pasteur era realmente válido (Berche, 2012; Cavaillon & Legout, 2022).

Cabe destacar para la historia de la vacunación, que el diseño experimental de Pasteur en el experimento de Pouilly-le-Fort fue demasiado afortunado. lo anterior se debe a que en experimentos normales no se espera una tasa de éxito tan alta, y el solo hecho de que una sola oveja hubiera muerto, probablemente hubiera retrasado décadas el desarrollo de la tecnología de la vacunación (Berche, 2012; Cavaillon & Legout, 2022).

👉     Rabia: Tras el éxito del experimento de vacunación contra el ántrax, Pasteur se centró en los orígenes microbianos de la enfermedad. Sus investigaciones sobre animales infectados por microbios patógenos y sus estudios sobre los mecanismos microbianos que provocan efectos fisiológicos nocivos en los animales lo convirtieron en un pionero en el campo de la patología infecciosa. A menudo se dice que el cirujano inglés Edward Jenner descubrió la vacunación y que Pasteur inventó las vacunas. De hecho, casi 90 años después de que Jenner iniciara la inmunización contra la viruela, Pasteur desarrolló otra vacuna: la primera vacuna contra la rabia. Había decidido atacar el problema de la rabia en 1882, año de su aceptación en la Académie Française. La rabia era una temida y horrible enfermedad que había fascinado la imaginación popular durante siglos por su misterioso origen y el miedo que generaba, y aún lo hace después de todo el virus de la rabia es lo más cercano que tenemos en el mundo real a un patógeno que puede generar un zombie caníbal. Conquistarla sería el esfuerzo final de Pasteur (Berche, 2012; Cavaillon & Legout, 2022).

Pasteur sospechó que el agente que causaba la rabia era un microbio. Más tarde se descubrió que el agente era un virus, una entidad tan absurdamente pequeña que no es posible ser observada con la tecnología de los microscopios ópticos con las que contaba Pasteur, por lo que evidentemente era imposible aislar al microorganismo de forma visible. Por lo que la experimentación con la enfermedad exigió el desarrollo de metodologías completamente nuevas. Pasteur optó por realizar sus experimentos con conejos y transmitió el agente infeccioso de animal a animal mediante inoculaciones intracerebrales hasta obtener una preparación estable (Berche, 2012; Cavaillon & Legout, 2022).

Para atenuar el agente invisible, desecó las médulas espinales de los animales infectados hasta que la preparación se volvió casi no virulenta. Más tarde se dio cuenta de que, en lugar de crear una forma atenuada del agente, su tratamiento en realidad lo había neutralizado. (Pasteur percibió el efecto neutralizador como un efecto letal sobre el agente, ya que sospechaba que el agente era un organismo vivo). Así, sin saberlo, había producido, en lugar de microorganismos vivos atenuados, un agente neutralizado y abrió el camino para el desarrollo de una segunda clase de vacunas, conocidas como vacunas inactivadas (Berche, 2012; Cavaillon & Legout, 2022).

Una vacuna con un agente neutralizado es siempre preferible a una vacuna con un agente atenuado, eso se debe a que el sistema inmune de una población de individuos humanos no es constante.  Siempre existe el riesgo de que administrar un agente atenuado a un individuo con un sistema inmune debilitado pueda causar enfermedad, por el contrario, con un agente neutralizado este riesgo no se corre (Berche, 2012; Cavaillon & Legout, 2022).

Figura 3.5.  El Instituto Pasteur mantiene documentos históricos e imágenes de la vida de Pastuer. Aquí vemos a Louis Pasteur con Joseph Meister, el primer ser humano en recibir la vacuna contra la rabia de Pasteur.

El 6 de julio de 1885, Pasteur vacunó a Joseph Meister, un niño de nueve años que había sido mordido por un perro rabioso. Hoy nuevamente Pasteur corrió un enorme riesgo al administrar una vacuna en fase de experimentación a un ser humano. sin embargo debemos recordar que para la época, ser atacado por un animal rabioso era prácticamente una sentencia de muerte, Pasteur debió pensar que el muchacho moriría de todas formas, así que si su vacuna le daba al menos una pequeña posibilidad de salvarse, debía intentarlo. Hoy por suerte el muchacho se salvó y al poco tiempo Pasteur se convirtió en una celebridad, un auténtico héroe de la ciencia. La vacuna tuvo tanto éxito que trajo gloria y fama inmediatas a Pasteur. Cientos de otras víctimas de mordeduras en todo el mundo fueron posteriormente salvadas por la vacuna de Pasteur, y la era de la medicina preventiva había comenzado. Se lanzó una campaña internacional de recaudación de fondos para construir el Instituto Pasteur en París, cuya inauguración tuvo lugar el 14 de noviembre de 1888.

 

4. Más allá de los científicos locos-heroicos

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Aunque los experimentos de las lecheras de Jenner o en un niño condenado a muerte por la mordedura de un perro de Pasteur ahora pueden parecer fábulas pintorescas o experimentos poco éticos de un científico loco, estos proporcionaron la base científica para la vacunación. Esto es aún más sorprendente dado que nuestras concepciones actuales del desarrollo y la terapia de vacunas son mucho más integrales y están firmemente arraigadas en la ciencia de la inmunología y un estricto protocolo ético en su desarrollo, fabricación, distribución e inoculación, lo cual, aunque a primera vista suena bonito y más técnico, también implica que las vacunas modernas son más lentas en su desarrollo inicial, y más costosas de desarrollar y fabricar.

Hasta que el brillante químico francés Louis Pasteur desarrolló lo que llamó una vacuna contra la rabia en 1885, las vacunas se referían únicamente a la inoculación de la viruela vacuna para la viruela. Aunque lo que Pasteur produjo en realidad fue una antitoxina antirrábica que funcionó como antídoto post-infección solo debido al largo período de incubación del germen de la rabia, amplió el término vacuna más allá de su asociación latina con vacas y viruela-vacuna para incluir todos los agentes inoculantes que protegen contra agentes microbianos. Le debemos a Pasteur la definición actual de vacuna como una "suspensión de microorganismos vivos (generalmente atenuados) o inactivados (por ejemplo, bacterias o virus) o fracciones de los mismos administrados para inducir inmunidad y prevenir enfermedades infecciosas o sus secuelas".

  4.1 El siglo XX

Entre 1918 y 1919, la pandemia de gripe española mató a entre 20 y 50 millones de personas en todo el mundo, incluido 1 de cada 67 soldados de los Estados Unidos, lo que convierte a la vacuna contra la gripe en una prioridad militar de los Estados Unidos. Se llevan a cabo los primeros experimentos con vacunas contra la influenza: la Escuela de Medicina del Ejército de los EE. UU. prueba 2 millones de dosis en 1918, pero los resultados no son concluyentes (WHO, 2023).

En 1937 Max Theiler, Hugh Smith y Eugen Haagen desarrollan la vacuna 17D contra la fiebre amarilla. La vacuna se aprueba en 1938 y más de un millón de personas la han recibido ese año. Theiler pasa a ser galardonado con el Premio Nobel (WHO, 2023).

En 1939, los bacteriólogos Pearl Kendrick y Grace Eldering demostraron la eficacia de la vacuna contra la tos ferina (tos ferina). Los científicos muestran que la vacunación reduce las tasas en las que los niños se enferman de 15.1 por 100 niños a 2.3 por 100 (WHO, 2023).

Para 1945, se aprueba la primera vacuna contra la influenza para uso militar, seguida en 1946 por una aprobación para uso civil. La investigación está dirigida por los doctores Thomas Francis Jr y Jonas Salk, quienes están estrechamente asociados con la vacuna contra la polio (WHO, 2023).

Figura 4.1.  Jonas Edward Salk (Nueva York, 28 de octubre de 1914 - La Jolla, California, 23 de junio de 1995)​ fue un investigador médico y virólogo estadounidense, principalmente reconocido por su aporte a la vacuna contra la poliomielitis.

Entre 1952 y 1955, Jonas Salk desarrolla la primera vacuna eficaz contra la poliomielitis y comienzan los ensayos. Salk prueba la vacuna en él y su familia al año siguiente, y en 1954 se llevan a cabo ensayos masivos con más de 1.3 millones de niños (WHO, 2023).

Para 1960, se aprueba el uso de un segundo tipo de vacuna contra la poliomielitis, desarrollada por Albert Sabin. La vacuna de Sabin estaba atenuada en vivo (usando el virus en forma debilitada) y podía administrarse por vía oral, como gotas o en un terrón de azúcar. La vacuna oral contra la poliomielitis (OPV) se probó y produjo por primera vez en la Unión Soviética y Europa del Este. Checoslovaquia se convierte en el primer país del mundo en eliminar la poliomielitis (WHO, 2023).

En 1967, la Organización Mundial de la Salud anuncia el Programa Intensificado de Erradicación de la Viruela, cuyo objetivo es erradicar la viruela en más de 30 países mediante la vigilancia y la vacunación. La erradicación significa más que la eliminación de una enfermedad en una sola área: la OMS la define como la “reducción permanente a cero de un patógeno específico, como resultado de esfuerzos deliberados, sin más riesgo de reintroducción” (WHO, 2023).

La viruela se ha eliminado en su mayoría en Europa occidental, América del Norte y Japón en este momento. Tras el anuncio, hay una solidaridad mundial sin precedentes. A pesar de la Guerra Fría en curso, los Estados Unidos y la Unión Soviética están unidos en apoyo del programa (WHO, 2023).

Figura 4.2.  Miembros de la Asociación de Modelos Francesas en fila para recibir la vacuna contra la viruela, 2 de octubre de 1955. Una campaña de vacunación masiva condujo a la erradicación de la viruela en 1980. Aunque la vacuna ya no es rutinaria.

En 1969, cuatro años después de que el Dr. Baruch Blumberg descubriera el virus de la hepatitis B, trabaja con el microbiólogo Irving Millman para desarrollar la primera vacuna contra la hepatitis B, utilizando una forma del virus tratada térmicamente. Una vacuna inactivada derivada de plasma está aprobada para uso comercial entre 1981 y 1990, y una vacuna modificada genéticamente (o ADN recombinante), desarrollada en 1986, todavía se usa en la actualidad (WHO, 2023).

En 1971, la vacuna contra el sarampión (1963) se combina con las vacunas recientemente desarrolladas contra las paperas (1967) y la rubéola (1969) en una vacuna única (MMR) por el Dr. Maurice Hilleman (WHO, 2023).

En 1974, la OMS establece el Programa Ampliado de Inmunización (PAI, ahora el Programa Esencial de Inmunización) para desarrollar programas de inmunización en todo el mundo. Las primeras enfermedades a las que se dirige el PAI son la difteria, el sarampión, la poliomielitis, el tétanos, la tuberculosis y la tos ferina (WHO, 2023).

En 1978 se autoriza una vacuna de polisacáridos que protege contra 14 cepas diferentes de neumonía neumocócica y en 1983 se amplía para proteger contra 23 cepas (WHO, 2023).

En 1980, la Asamblea Mundial de la Salud, actuando por recomendación de la Comisión Mundial para la Certificación de la Erradicación de la Viruela de la OMS, declara erradicada la viruela:

“El mundo y toda su gente se han liberado de la viruela, que fue la enfermedad más devastadora que se extendió en forma de epidemia a través de muchos países desde tiempos remotos, dejando a su paso muerte, ceguera y desfiguración”.

De 1970 a 1980 en los EE. UU., los casos de tos ferina alcanzaron un mínimo histórico en 1976. Pero el éxito de la vacuna contra la tos ferina se ve obstaculizado por una disminución en la aceptación: con tan pocos casos de tos ferina, los temores sobre efectos secundarios raros pero graves de la vacuna de células enteras comienza a superar los temores de la propia enfermedad (WHO, 2023).

En 1985 se licencia la primera vacuna contra enfermedades causadas por Haemophilus influenzae tipo b (Hib), luego de que David H Smith fundara una empresa para producirla. Smith y Porter W Anderson Jr habían estado trabajando juntos en una vacuna desde 1968.

En 1988, tras la erradicación de la viruela, la OMS se fija en la poliomielitis y lanza una Iniciativa de erradicación mundial de la poliomielitis. A fines de la década de 1980, la poliomielitis es endémica en 125 países y la iniciativa apunta a lograr su erradicación para el año 2000 (WHO, 2023).

Para 1994, la poliomielitis se erradica de las Américas, seguida de Europa en 2002, y para 2003 la enfermedad es endémica en solo 6 países. El esfuerzo continúa (WHO, 2023).

En 1995, Anne Szarewski dirige un equipo que describe el papel del virus del papiloma humano (VPH) en la detección y detección del cáncer de cuello uterino, y los investigadores comienzan a trabajar en una vacuna contra el VPH. Los virus del VPH son muy comunes, a menudo con síntomas mínimos, pero las cepas de VPH de alto riesgo pueden causar otras afecciones médicas, en particular el cáncer de cuello uterino. Szarewski pasa a ser el investigador principal en el desarrollo de la vacuna bivalente contra el VPH (WHO, 2023).

En 1999, la primera vacuna contra el rotavirus, la causa más común de enfermedad diarreica grave en niños pequeños, se retira solo un año después de su aprobación, debido a preocupaciones sobre el riesgo de problemas intestinales. Una versión de menor riesgo de la vacuna se introdujo en 2006. Se necesita hasta 2019 para que esté en uso en más de 100 países (WHO, 2023).

  4.2 El siglo XXI

En 2006 se aprueba la primera vacuna contra el Virus del Papiloma Humano (VPH). La vacunación contra el VPH se convierte en una parte clave del esfuerzo para eliminar el cáncer de cuello uterino (WHO, 2023).

En 2016, el éxito del Proyecto de Vacuna contra la Meningitis destaca el papel clave que pueden desempeñar las asociaciones público-privadas para ayudar a desarrollar vacunas. En sus primeros 5 años de uso, la vacuna casi eliminó la enfermedad meningocócica del serogrupo A en los países del cinturón de la meningitis de África, y ahora se está integrando en los programas nacionales de inmunización de rutina (WHO, 2023).

La Asamblea Mundial de la Salud acoge con beneplácito el R&D Blueprint, una estrategia global y un plan de preparación que permite la rápida activación de las actividades de investigación y desarrollo durante las epidemias. Su objetivo es acelerar la disponibilidad de pruebas, vacunas y medicamentos efectivos que puedan usarse para salvar vidas y evitar crisis a gran escala (WHO, 2023).

Tras años de vacunación acelerada, la región de las Américas es declarada libre de sarampión endémico. Brotes en varios países, causados por brechas en la cobertura de vacunación, hacen que la enfermedad comience a resurgir en 2018. La OMS y la OPS aumentan la vigilancia y lanzan campañas de vacunación (WHO, 2023).

En 2019, se lanza la implementación piloto de la vacuna contra la malaria en Ghana, Malawi y Kenia. La vacuna RTS/S es la primera vacuna que puede reducir significativamente la cepa de malaria más letal y prevalente en los niños pequeños, el grupo con mayor riesgo de morir a causa de la enfermedad (WHO, 2023).

La OMS precalifica una vacuna contra el ébola para su uso en países de alto riesgo, como parte de un conjunto más amplio de herramientas en respuesta a la enfermedad. En 2021 se establece una reserva mundial de vacunas para garantizar la respuesta al brote (WHO, 2023).

Se aprueba una vacuna contra la viruela de tercera generación para la prevención de la viruela del simio, convirtiéndose así en la primera vacuna contra la viruela del simio (WHO, 2023).

  4.3 La pandemia de coronavirus

El 30 de enero de 2020, el Director General de la OMS declara el brote del nuevo coronavirus 2019 (SARS-CoV-2) como una emergencia de salud pública de importancia internacional. El 11 de marzo, la OMS confirma que el COVID-19 es una pandemia. Las vacunas efectivas contra el COVID-19 se desarrollan, producen y distribuyen a una velocidad sin precedentes, algunas utilizando nueva tecnología de ARNm. En diciembre de 2020, tan solo 1 año después de que se detectara el primer caso de COVID-19, se administran las primeras dosis de la vacuna contra el COVID-19 (WHO, 2023).

Figura 4.3.  Las vacunas son la única forma realmente efectiva de enfrentar a los virus, sin ellas, la única opción que queda es la selección natural Darwiniana, en la cual, solo aquellos afortunados que al azar nacen con un sistema inmune recombinado podrán sobrevivir.

En 2021, continúa el lanzamiento de la vacuna COVID-19, con dosis entregadas y administradas en todos los continentes. Pero los esfuerzos para frenar la pandemia se ven amenazados por las desigualdades en la cobertura de vacunación: a partir de julio de 2021, casi el 85 % de las vacunas se han administrado en países de ingresos altos y medios altos, y más del 75 % se han administrado en solo 10 países. La OMS hace un llamado a los Estados miembros para que prioricen la vacunación de los trabajadores de la salud y los grupos en riesgo en los países de bajos ingresos, a fin de detener las enfermedades graves y las muertes, mantener a los trabajadores de la salud seguros y reabrir las sociedades y las economías (WHO, 2023).

  4.4 Conclusiones

Durante más de 2 siglos, las personas han sido vacunadas contra enfermedades mortales, desde que se ideó la primera vacuna del mundo contra la viruela. La historia nos ha enseñado que una respuesta mundial completa y eficaz a las enfermedades prevenibles mediante vacunación requiere tiempo, apoyo financiero y colaboración, y requiere una vigilancia continua (WHO, 2023).

Desde prácticas innovadoras en el siglo XVI hasta las nuevas tecnologías utilizadas en las vacunas contra el COVID-19, hemos recorrido un largo camino. Las vacunas ahora ayudan a proteger contra más de 20 enfermedades, desde neumonía hasta cáncer de cuello uterino y ébola; y tan solo en los últimos 30 años, las muertes infantiles han disminuido en más del 50 %, gracias en gran parte a las vacunas. Pero se debe hacer más (WHO, 2023).

En muchas partes del mundo, 1 de cada 5 niños todavía no está vacunado. Las próximas décadas necesitarán cooperación, financiación, compromiso y visión a nivel mundial para garantizar que ningún niño o adulto sufra o muera a causa de una enfermedad prevenible mediante vacunación (WHO, 2023).

5. Mecanismo molecular de la función inmune

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El sistema inmunológico es una red de procesos biológicos que protege al organismo de las enfermedades. Detecta y responde a una amplia variedad de patógenos, desde virus hasta gusanos parásitos, así como células cancerosas y objetos como astillas de madera, distinguiéndolos del propio tejido sano del organismo. Muchas especies tienen dos subsistemas principales del sistema inmunológico. El sistema inmunológico innato proporciona una respuesta preconfigurada a amplios grupos de situaciones y estímulos. El sistema inmunológico adaptativo proporciona una respuesta personalizada a cada estímulo al aprender a reconocer las moléculas que ha encontrado previamente. Ambos usan moléculas y células para realizar sus funciones.

Casi todos los organismos tienen algún tipo de sistema inmunológico. Las bacterias tienen un sistema inmunológico rudimentario en forma de enzimas que protegen contra las infecciones por virus. Otros mecanismos inmunitarios básicos evolucionaron en plantas y animales antiguos y permanecen en sus descendientes modernos. Estos mecanismos incluyen la fagocitosis, péptidos antimicrobianos llamados defensinas y el sistema del complemento. Los vertebrados con mandíbulas, incluidos los humanos, tienen mecanismos de defensa aún más sofisticados, incluida la capacidad de adaptarse para reconocer patógenos de manera más eficiente. La inmunidad adaptativa (o adquirida) crea una memoria inmunológica que conduce a una respuesta mejorada a los encuentros posteriores con ese mismo patógeno. Este proceso de inmunidad adquirida es la base de la vacunación.

La disfunción del sistema inmunológico puede causar enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias y cáncer. La inmunodeficiencia ocurre cuando el sistema inmunológico está menos activo de lo normal, lo que resulta en infecciones recurrentes y potencialmente mortales. En los seres humanos, la inmunodeficiencia puede ser el resultado de una enfermedad genética como la inmunodeficiencia combinada grave, enfermedades adquiridas como el VIH / SIDA o el uso de medicamentos inmunosupresores. La autoinmunidad resulta de un sistema inmunológico hiperactivo que ataca los tejidos normales como si fueran organismos extraños. Las enfermedades autoinmunes comunes incluyen tiroiditis de Hashimoto, artritis reumatoide, diabetes mellitus tipo 1 y lupus eritematoso sistémico. La inmunología cubre el estudio de todos los aspectos del sistema inmunológico.

Antes de discutir estos conceptos, primero debemos analizar el fundamento de cualquier sistema inmune, los receptores de membrana.

  5.1 Receptores de membrana

En última instancia, toda función inmune relevante depende de los mecanismos de recepción de información específica, mediante los receptores acoplados a proteínas de la membrana celular. Los receptores de la superficie celular (receptores de membrana, receptores transmembrana) son receptores que están incrustados en la membrana plasmática de las células y virus. Actúan en la señalización celular al recibir (unirse a) moléculas extracelulares u receptores de otras células o virus. Son proteínas de membrana integral especializadas que permiten la comunicación entre la célula y el espacio extracelular. Las moléculas extracelulares pueden ser hormonas, neurotransmisores, citocinas, factores de crecimiento, moléculas de adhesión celular, nutrientes, virus, otras células o para el caso de casi todo este capítulo, elementos extraños al cuerpo llamados antígenos; los cuales reaccionan con el receptor para inducir cambios en el metabolismo y la actividad de una célula. En el proceso de transducción de señales, la unión del ligando afecta un cambio químico en cascada a través de la membrana celular.

Figura 5.1. Un receptor transmembrana tiene un dominio externo que se une a una señal u otro receptor de una célula diferente (1), un dominio transmembrana soluble en grasas (2) y un domino intramembrana que genera una señal al interior de la célula con diversos efectos.

Muchos receptores de membrana son proteínas transmembrana. Existen varios tipos, incluidas las glicoproteínas y las lipoproteínas. Se conocen cientos de receptores diferentes y muchos más aún no se han estudiado. Los receptores transmembrana se clasifican típicamente en función de su estructura terciaria (tridimensional). Si se desconoce la estructura tridimensional, se pueden clasificar según la topología de membrana. En los receptores más simples, las cadenas de polipéptidos cruzan la bicapa lipídica una vez, mientras que otras, como los receptores acoplados a la proteína G, cruzan hasta siete veces. Cada membrana celular puede tener varios tipos de receptores de membrana, con distribuciones superficiales variables. Un receptor único también puede estar distribuido de manera diferente en diferentes posiciones de membrana, dependiendo del tipo de membrana y función celular. Los receptores a menudo se agrupan en la superficie de la membrana, en lugar de distribuirse de manera uniforme.

  5.2 Receptores de entrada para parásitos intracelulares

Las interacciones parásito intracelular-receptor desempeñan una función reguladora clave en la variedad de anfitriones, el tropismo tisular “los tejidos que pueden ser afectados por una invasión parasítica” y la patogénesis. Usaremos el modelo de los virus para simplificar la presente discusión. Los virus utilizan estrategias elegantes para unirse a uno o varios receptores, superar la barrera de la membrana plasmática, entrar y acceder a la maquinaria de la célula anfitrión necesaria. La proteína de unión viral puede verse como la "llave" que desbloquea las células anfitrión al interactuar con el "candado", el receptor, en la superficie celular, y estas interacciones de candado y llave son críticas para que los virus invadan con éxito las células anfitrión (Maginnis, 2018).

Figura 5.2. Los receptores celulares del virus se pueden clasificar en dos clases: los receptores de adhesión unen el virus de manera reversible a las células u órganos diana. Esta adhesión no es obligatoria para la entrada de virus y, por sí sola, no activa la entrada. No obstante, mejora significativamente la infectividad al concentrar el virus en las proximidades de sus receptores de entrada. Estos receptores están desencadenando la entrada del virus por endocitosis / pinocitosis o induciendo fusión / penetración, y las consecuencias de esta unión son irreversibles. A menudo se les ha denominado "correceptores".

Han surgido muchos temas comunes en la utilización de receptores de virus dentro y entre familias de virus, lo que demuestra que los virus a menudo se dirigen a clases particulares de moléculas para mediar estos eventos. Los receptores virales comunes incluyen glicanos sialilados, moléculas de adhesión celular tales como miembros de la superfamilia de inmunoglobulinas e integrinas, y receptores de fosfatidilserina. La redundancia en el uso de receptores sugiere que los virus se dirigen a receptores particulares o "bloques comunes" para aprovechar su función celular y también sugiere conservación evolutiva. Debido a la importancia de las interacciones iniciales del virus con las células anfitrión en la patogénesis viral y la redundancia en el uso del receptor viral, la explotación de estas estrategias sería un objetivo atractivo para nuevas terapias antivirales (Maginnis, 2018).

  5.3 Receptores de reconocimiento inmune

A pesar de que los receptores de membrana de los anfitriones son la principal debilidad del anfitrión, el mismo mecanismo molecular, es decir, el reconocimiento de una proteína a otra, también es la piedra angular del sistema de defensa contra los parásitos. Sin embargo, discutiremos estos receptores más adelante en este capítulo.

6. La inmunidad innata

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Los organismos vivos proporcionan hábitats ideales en los que otros organismos pueden crecer. No es sorprendente, por lo tanto, que los animales estén sujetos a infección por virus, bacterias, protistas, hongos y parásitos animales. Los seres vivos en general, desde bacterias a humanos han desarrollado varios mecanismos que les permiten reconocer y destruir estos agentes infecciosos. Como resultado, los seres vivos pueden desarrollar una inmunidad contra los patógenos invasores. La inmunidad resulta de las actividades combinadas de muchas células diferentes, algunas de las cuales patrullan el cuerpo, mientras que otras se concentran en órganos linfoides, como la médula ósea, el timo, el bazo y los ganglios linfáticos (Figura 6.1). Juntas, estas células dispersas y órganos discretos forman el sistema inmune del cuerpo.

Figura 6.1. El sistema inmune humano incluye varios órganos linfoides, como el timo, la médula ósea, el bazo, los ganglios linfáticos y las células dispersas ubicadas como parches dentro del intestino delgado, el apéndice y las amígdalas. El timo y la médula ósea a menudo se describen como el sistema inmunitario central debido a sus funciones clave en la diferenciación de linfocitos.

  6.1 Dosis infecciosa

El concepto de dosis infecciosa mínima (MID) se ha utilizado tradicionalmente para las bacterias que contaminan los alimentos que causan infección en o desde el tracto digestivo. La MID se definió como el número de bacterias ingeridas (la dosis) a partir de las cuales se observa una patología en el consumidor. Aun cuando un anfitrión sea vulnerable a la infección, si el parásito no tiene números suficientes no podrá replicarse, y la explicación para esto recae en causas estocásticas e inmunes. La explicación estocástica aplica a parásitos intracelulares que requieren tocar mecánicamente un receptor específico, si hay pocas partículas infecciosas, la probabilidad de que el parásito toque el receptor celular que le permite la entrada es demasiado baja. La respuesta inmune es que, con pocos parásitos, el sistema inmune tiene más tiempo para montar una respuesta inmune adaptativa.

  6.2 Mecanismos de defensa inmune

Las células del sistema inmunitario participan en un tipo de detección molecular mediante el cual reconocen macromoléculas "extrañas", es decir, aquellas cuya estructura es diferente de las macromoléculas normales del cuerpo. Si se encuentra material extraño, el sistema inmune monta un ataque específico y concertado contra él. Las armas del sistema inmune incluyen:

👉     barreras que evitan el contacto infeccioso;

👉     células que matan o ingieren células infectadas o alteradas y

proteínas solubles que pueden neutralizar, inmovilizar, aglutinar o matar patógenos.

Figura 6.2. Memorizarse las células del sistema inmune puede ser una absoluta desgracia, debido a que, bueno, son células, por lo que emplearemos la técnica de la fábula ligada al trabajo de Akane Shimizu en su obra Hataraku Saibō (células trabajando) para dar un poco más de individualidad a estas células.

Los patógenos, a su vez, usan contramecanismos en constante evolución para evitar la destrucción inmune. El hecho de que los humanos padezcamos una serie de enfermedades infecciosas crónicas, como el SIDA (causado por un virus), la tuberculosis (causada por una bacteria), la malaria (causada por un protozoo) o el pie de atleta y la caspa (causadas por un hongo) ilustra cómo nuestros sistemas inmunológicos no siempre tienen éxito en la lucha evolutiva. El sistema inmunitario también está implicado en la lucha del cuerpo contra el cáncer, pero el grado en que el sistema puede reconocer y matar las células cancerosas sigue siendo controvertido. En algunos casos, el sistema inmunitario puede generar una respuesta inapropiada que ataca los propios tejidos normales del cuerpo.

  6.3 Innato vs adaptativo

La superficie externa del cuerpo y los revestimientos de sus tractos internos proporcionan una excelente barrera para evitar la penetración de virus, bacterias y parásitos. Si se rompen estas barreras superficiales, se inicia una serie de respuestas inmunes que intentan contener y luego matar a los invasores. Las respuestas inmunitarias se pueden dividir en dos categorías generales: respuestas innatas y respuestas adaptativas (o adquiridas). Ambos tipos de respuestas dependen de la capacidad del cuerpo para distinguir entre los materiales que se supone que están allí (es decir, "uno mismo") y los que no lo están (es decir, extraños o "ajenos"). También podemos distinguir dos categorías de patógenos: los que ocurren principalmente dentro de una célula anfitrión (todos los virus, algunas bacterias y ciertos parásitos protozoarios) y los que ocurren principalmente en los compartimientos extracelulares del anfitrión (la mayoría de las bacterias y otros patógenos celulares). Se han desarrollado diferentes tipos de mecanismos inmunes para combatir estos dos tipos de infecciones. Una visión general de algunos de estos mecanismos se muestra en la Figura 6.3.

Figura 6.3. Una descripción general de algunos de los mecanismos por los cuales el sistema inmune libera al cuerpo de patógenos invasores. (Izquierda) varios tipos de inmunidad innata: (a), fagocitosis de una célula bacteriana; (b), destrucción de células bacterianas por complemento; (c), apoptosis inducida en una célula infectada por una célula asesina natural (NK); y (d), inducción de resistencia viral por interferón (IFN-). (Derecha) varios tipos de inmunidad adaptativa: (e), anticuerpos productores de células B que neutralizan una toxina bacteriana; (f), célula bacteriana recubierta con anticuerpo (opsonizado), que lo hace susceptible a la fagocitosis o muerte inducida por el complemento; y (g), apoptosis inducida en una célula infectada por un linfocito T activado (célula T). Las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas están unidas entre sí (flecha verde horizontal) porque las células, como las células dendríticas y los macrófagos, que fagocitan a los patógenos, usan proteínas extrañas para estimular la producción de anticuerpos específicos y células T dirigidas contra el patógeno. Las células NK también producen sustancias (por ejemplo, IFN) que influyen en la respuesta de las células T.

El sistema inmune innato es la primera barrera de defensa contra los microbios invasivos. Se compone de muchos elementos conservados evolutivamente, desde la barrera física y la secreción de moco, péptidos antimicrobianos, ácidos grasos y lisozimas hasta fagocitos que capturan y digieren los patógenos invasores. En el presente texto nos enfocaremos en la respuesta inmune de las bacterias, pues ellas presentan casi todos los mecanismos de la inmunidad innata (Peiris, Hoyer, & Oviedo, 2014).

  6.4 Respuestas innatas

Las respuestas inmunes innatas son aquellas que el cuerpo monta inmediatamente sin requerir contacto previo con el microbio. Por lo tanto, proporcionan al cuerpo una primera línea de defensa. Un patógeno invasor generalmente hace su contacto inicial con el sistema inmune innato cuando es recibido por una célula fagocítica, como un macrófago o una célula dendrítica (Figura 6.4), cuya función es reconocer objetos extraños y hacer sonar una alarma apropiada.

Figura 6.4. (Izquierda) Una Célula Dendrítica, cuyo trabajo es notificar a otras células del sistema inmunitario de invasiones bacterianas e infecciones virales, así como también proporcionar Power Ups a las Células T. (Derecha) Célula dendrítica humana, micrografía electrónica de barrido coloreada (SEM).

Figura 6.5. Charles Janeway, Jr.

En 1989, Charles Janeway, Jr., de la Universidad de Yale, publicó una propuesta con visión de futuro para abordar el papel del sistema inmune innato, tanto para proporcionar al cuerpo protección inmediata contra los patógenos como para estimular las células del sistema inmune adaptativo para que se involucren posteriormente. en superar la amenaza. Restringiremos la discusión actual al sistema inmune innato. Janeway propuso que las células del sistema innato poseen una variedad de sensores microbianos que reconocen directamente ciertas macromoléculas altamente conservadas que desempeñan funciones esenciales en la propagación de virus o bacterias pero que no son producidas por las células del cuerpo. Janeway llamó a estos sensores receptores de reconocimiento de patrones (o PRR).

  6.5 Barreras anatómicas

Las barreras anatómicas son barreras duras e intactas que impiden la entrada y colonización de muchos microbios. Los ejemplos incluyen la piel, las membranas mucosas y los revestimientos óseos (Abbas, Lichtman, & Pillai, 2014; Schmid Hempel, 2011). También podemos listar en ellas, aquellas barreras más específicas que impiden la entrada de un parásito a nivel celular. Una característica de estas es que son pasivas, funcionan estén o no estén siendo atacadas por los parásitos, y no implican el reconocimiento, aun aquellas en las que se pierde un receptor de entrada, la pérdida del receptor o su modificación a uno que no puede ser usado para ingresar es una medida pasiva que estará allí en individuos sanos o enfermos.

👉     A nivel celular: Las células individuales o colectivas, como las bacterias, también pueden mostrar el equivalente de las barreras anatómicas y fisiológicas a la penetración de patógenos (bloqueos de encuentro) como las sustancias poliméricas extracelulares, incluidas las cápsulas. Sin embargo, estas barreras pueden ser efectivas solo contra aquellos patógenos que no poseen adaptaciones que superen las barreras, como las enzimas depolimerasas que degradan las cápsulas producidas por algunos fagos. La existencia de estas enzimas de fagos potencialmente da lugar a una selección dependiente de la frecuencia para defensas raras de adsorción bacteriana, que a su vez puede servir como una explicación al menos parcial de por qué la estructura química de las cápsulas bacterianas puede ser muy diversa (Abedon, 2012).

👉     Pérdida de receptores de entrada: En otros casos, la inmunidad se debe a la pérdida de un receptor en el anfitrión requerido para que el parásito pueda colonizar. Esto puede ser la ausencia de receptores de superficie necesarios para la adsorción viral o, en cambio, la dificultad de interactuar con moléculas intracelulares que difieren entre los posibles organismos anfitriónes, moléculas que pueden ser funcionalmente pero no necesariamente estructuralmente equivalentes, y tales mecanismos pueden contribuir a la resistencia racial o de especies. Las defensas antifágicas más comunes de las bacterias, por ejemplo, no son patrones reconocidos según lo considerado en el párrafo anterior. Dicha resistencia a los fagos incluye, en particular, deficiencias en aquellas moléculas que de otro modo se pueden encontrar en las superficies bacterianas, como las proteínas de la membrana externa o diversos motivos asociados con el lipopolisacárido, a los que se unen los fagos en el curso de la adsorción (Abedon, 2012).

Figura 6.6. La pérdida de receptores de entrada son un ejemplo de barreras pasivas que son innatas, en este caso el VIH solo puede infectar aquellas células que tienen simultáneamente dos receptores, el CD4 y el CCR5. Esto abre el camino a terapias genéticas en las cuales se emplee ingeniería genética para modificar el receptor vulnerable CCR5 en toda la población.

Dichos receptores a nivel de envoltura, así como varias moléculas del anfitrión localizadas intracelularmente, como la proteína NusA, cuya versión de E. coli, pero no la versión de Salmonella, facilita la antiterminación en el fago λ15, son determinantes primarios del rango de anfitrión vulnerable del fago. Además, incluso las bacterias que de otra manera son susceptibles a un fago dado a menudo pueden mutar a resistencia modificando o eliminando factores bacterianos requeridos por el fago, como los receptores de superficie. Los organismos en general son igualmente resistentes de manera innata a la mayoría de los patógenos debido a la especialización del parásito a anfitriones específicos. El resultado es una estrechez relativa, particularmente de los rangos de hospedadores de fagos, que ocurre aparentemente incluso en ausencia de defensas bacterianas anti-fagos activas (Abedon, 2012).

La pérdida o alteración de los receptores también es un motivo de inmunidad innata vital en los vertebrados, por ejemplo, la alteración en el correceptor CCR5 de los linfocitos T CD4 impide que estos puedan ser infectados por los viriones del VIH, y por ende, es una barrera al desarrollo de la infección a pesar de que el individuo esté en contacto con el virus. Este receptor también parece estar involucrado en la vulnerabilidad o inmunidad contra otros patógenos como Yersinia pestis (Galvani & Novembre, 2005; Hummel, Schmidt, Kremeyer, Herrmann, & Oppermann, 2005; Mecsas et al., 2004).

  6.6 Reconocimiento

El sistema inmune debe ser capaz de reconocer varios tipos de factores entre ellos podemos citar el reconocimiento de lo externo o extraño, que desata una respuesta inmune de ataque, y el reconocimiento de lo faltante que dispara una respuesta de suicidio.

👉     Reconocimiento de lo externo/extraño:  Este mecanismo de reconocimiento busca partes del cuerpo de los parásitos, y cuando los detecta, inicia la respuesta inmune. La mosca de la fruta Drosophila melanogaster es conocida por su estatus icónico en el campo de la genética, y también por sus contribuciones clave al estudio del desarrollo y la neurobiología. Pero, como invertebrado, Drosophila no habría sido considerado un organismo probable para un descubrimiento importante sobre el funcionamiento del sistema inmune humano. Sin embargo, en 1996, Jules Hoffmann y sus colegas en Francia identificaron una mosca de la fruta mutante que era altamente susceptible a las infecciones por hongos, como se evidencia en la fotografía de la Figura 6.7. La mosca representada en la Figura 6.7 carece de una proteína llamada Toll, que había sido previamente identificada como una proteína requerida para el desarrollo normal de la polaridad dorsoventral ("arriba-abajo") del embrión de mosca, es decir, un gen Hox.

Figura 6.7. Micrografía electrónica de barrido de una mosca de la fruta mutante que había muerto por una infección micótica. El cuerpo está cubierto de hifas de hongos en germinación. Este individuo era susceptible a la infección porque carecía de un gen Toll funcional.

De hecho, "Toll" es la palabra alemana para "extraño", que describe la apariencia confusa de embriones de mosca que carecen de un gen Toll funcional. Además, descubrieron que Toll actuó en moscas a través de una vía que involucra el

factor de transcripción NF-B, que se sabía que era clave en la activación de una respuesta inmune en los vertebrados. Al parecer, Toll cumple una doble función en las moscas, como director de polaridad embrionaria y como factor que promueve la inmunidad innata a las infecciones.

El descubrimiento del gen Toll como un importante contribuyente al sistema de defensa de la mosca de la fruta llevó a Janeway y a su colega Ruslan Medzhitov a clonar y caracterizar un homólogo humano de la proteína Toll. Además, descubrieron que el homólogo Toll humano también actuaba a través de la vía NF-B, induciendo la expresión de varias proteínas efectoras inmunológicas (llamadas citocinas). Sin embargo, no se sabía qué papel específico desempeñaba este "peaje humano" en la respuesta inmune. Mientras tanto, Bruce Beutler y sus colegas de la Universidad de Texas, Southwestern Medical Center, estaban buscando genes de mamíferos que estaban involucrados en el reconocimiento de componentes bacterianos, particularmente un componente de la membrana externa de bacterias gramnegativas, llamado lipopolisacárido (LPS). Descubrieron que una cepa de ratón que no podía responder a LPS carecía de un gen particular que codificara un receptor de LPS. Sorprendentemente, este receptor de LPS era el mismo homólogo de Toll (TLR4) que se había caracterizado por Janeway y Medzhitov, definiendo así su papel como un sensor bacteriano específico.

Figura 6.8. Jules Hoffmann.

Figura 6.9. Animación con el funcionamiento de los receptores tipo Toll. Los receptores tipo Toll (TLR) hacen parte de una categoría más general de receptores de detección de patrones de parásitos (PRR) que son un mecanismo de defensa inmune universalmente distribuidos desde bacterias hasta humanos (YouTube).

Como sucede con otros genes de invertebrados con homólogos en vertebrados, los humanos expresan al menos diez TLR funcionales, todos los cuales son proteínas transmembrana que se encuentran en una variedad de diferentes tipos de células. Los TLR pueden estar presentes en la superficie celular (donde interactúan con microbios extracelulares) o dentro de las membranas endosómicas / lisosómicas (donde interactúan con microbios endocitosados). Dentro de la familia TLR humana hay receptores que reconocen los componentes de lipopolisacárido o peptidoglicano de la pared celular bacteriana, la proteína flagelina que se encuentra en los flagelos bacterianos, el ARN bicatenario característico de los virus replicantes y los dinucleótidos CpG no metilados (que son característicos del ADN bacteriano). En la Figura 6.9 se muestra un modelo de un TLR (PRR tipo Toll) unido a su ligando de ARN bicatenario.

La activación de un TLR por una de estas moléculas derivadas de patógenos inicia una cascada de señales dentro de la célula que puede conducir a una variedad de respuestas inmunes protectoras, incluida la activación de las células del sistema inmunitario adaptativo (representado por la flecha verde horizontal en la Figura 6.3). Por esta razón, varias compañías farmacéuticas están trabajando en medicamentos que estimulan los TLR con el objetivo de mejorar la respuesta del cuerpo contra las infecciones persistentes, como la causada por el virus de la hepatitis C. Aldara, que se aprobó en 1997 y se prescribe para una serie de afecciones de la piel, incluidas las verrugas genitales, se descubrió que actuaba estimulando un TLR.

👉     Reconocimiento de lo faltante y suicidio: Típica de hongos y plantas, mientras que algunos receptores de reconocimiento de patrones de parásitos (PRR) de plantas y animales detectan patógenos directamente, otros monitorean a receptores propios modificados o dañados, lo que lleva a la detección indirecta. Estas observaciones condujeron al "Modelo de Guardia" para las plantas, aunque también está presente en todos los seres vivos, incluso en las bacterias, en el que se genera una respuesta cuando un efector patógeno interrumpe un complejo entre el guardia (una proteína anfitriona) y el guardián (una NLR). En el "Modelo de señuelo" relacionado, una proteína guardia duplicada adquiere una nueva función de atraer parásitos, como cañas de pezcar. Los señuelos pueden integrarse como un dominio adicional a la organización tripartita convencional de PRR. Aunque la estructura PRR, el motivo y el funcionamiento mecanístico de las proteínas PRR son sorprendentemente similares, aunque se ha creído que la evolución de los PRR es convergente en plantas y animales, el hecho es que también están presentes en otros eucariotas y en bacterias (Uehling, Deveau, & Paoletti, 2017).

Los sistemas de infección abortiva bacteriana, que pueden comparar con la apoptosis observada en organismos multicelulares, y requieren que más de una célula sea ecológicamente útil. La primera célula expresa la defensa anti-fago (fago o bacteriófago es un virus que mata bacterias), pero luego muere explícitamente debido a esa defensa o en su lugar porque las funciones del fago no se bloquearon lo suficientemente temprano como para salvar la célula. El mecanismo puede seleccionarse evolutivamente, sin embargo, solo si una segunda o más células, que también llevan el alelo o alelos del sistema de infección abortiva, se benefician del sacrificio de la primera célula. El sacrificio celular en general es común en el funcionamiento de inmunidad animal, como se ve con la corta vida útil de los leucocitos neutrófilos o la eliminación natural mediada por linfocitos T citotóxicos y asesinos de células infectadas por virus y células cancerosas de los cuerpos, o la simple activación de la apoptosis en ciertas infecciones.

  6.7 Los sistemas inmunes son redundantes

Los sistemas inmunes innato y adaptativo no funcionan de forma independiente, sino que trabajan en estrecha colaboración, y de manera redundante si es posible, para destruir a un invasor extraño, esto se debe a que la inmunidad es una función ancestral de los seres vivos, asumen do el modelo de que los virus son tan viejos como la vida misma, los mecanismos inmunes se han adicionado por capas, donde las más recientes se unen en redes complejas a las antiguas como una orquesta en crescendo. La dependencia de las respuestas inmunes adaptativas en eventos previos orquestados por células del sistema innato fue un principio importante de la hipótesis original de Janeway. Lo que es más importante, las mismas células fagocíticas y células NK que llevan a cabo una respuesta innata inmediata también son responsables de iniciar la respuesta inmune adaptativa mucho más lenta y específica. Como veremos a continuación, son las células inespecíficas del sistema innato las responsables de activar solo aquellas células específicas del sistema adaptativo que son capaces de lidiar con la amenaza particular que está a la mano. Muchas veces la redundancia de la acción inmune se debe a la relación anfitrión-anfitrión a nivel evolutivo, es fácil que un patógeno evolucione mecanismos para evadir un solo tipo de presión inmune, pero es más difícil, mas no imposible, adaptarse a varios mecanismos inmunes. Recuerde que, a pesar de lo complejo y bello de esto, si el sistema inmune fuera perfecto, no nos enfermaríamos.

7. Efectos inmunes innatos

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Los efectos inmunes innatos son aquellas acciones que realizan ciertas partes del cuerpo de un ser vivo para combatir a los microorganismos que causan la enfermedad. en este campo también se incluyen los actos que puede realizar el sistema inmune para atacar a células propias, ya sean cancerígenas o por problemas autoinmunes.

  7.1 Fagocitosis

La fagocitosis (del griego antiguo φαγεῖν (fageína), que significa 'comer', y κύτος, (kytos), que significa 'célula') es el proceso por el cual una célula usa su membrana plasmática para engullir una gran partícula (≥ 0.5 μm), dando lugar a un compartimento interno llamado fagosoma. Es un tipo de endocitosis pinocitosis. En el sistema inmune de un organismo multicelular, la fagocitosis es un mecanismo principal utilizado para eliminar los patógenos y los desechos celulares. El material ingerido es luego digerido en el fagosoma. Las bacterias, las células de tejido muerto y las pequeñas partículas minerales son ejemplos de objetos que pueden ser fagocitados. Algunos protozoos usan la fagocitosis como medio para obtener nutrientes.

Figura 7.1. Hola fagocitosis es una acción que puede ser llevada a cabo por una amplia variedad de células del sistema inmune lo cual demuestra que este sistema ha evolucionado para ser altamente redundante, y aun así existen patógenos que son capaces de evadirlo, o de aprovecharse de él como en el caso del virus del dengue.

Los neutrófilos, macrófagos, monocitos, células dendríticas, osteoclastos y eosinófilos pueden clasificarse como fagocitos profesionales. Los tres primeros tienen el mayor papel en la respuesta inmune a la mayoría de las infecciones. El papel de los neutrófilos es patrullar el torrente sanguíneo y la migración rápida a los tejidos en grandes cantidades solo en caso de infección. Allí tienen efecto microbicida directo por fagocitosis. Después de la ingestión, los neutrófilos son eficientes en la destrucción intracelular de patógenos. Los neutrófilos fagocitan principalmente a través de los receptores Fcγ y los receptores del complemento 1 y 3. El efecto microbicida de los neutrófilos se debe a un gran repertorio de moléculas presentes en los gránulos preformados. Las enzimas y otras moléculas preparadas en estos gránulos son proteasas, tales como colagenasa, gelatinasa o proteasas de serina, mieloperoxidasa, lactoferrina y proteínas antibióticas. La desgranulación de estos en el fagosoma, acompañada de una alta producción de especies reactivas de oxígeno (explosión oxidativa) es altamente microbicida.

Los monocitos, y los macrófagos que maduran de ellos, dejan que la circulación sanguínea migre a través de los tejidos. Allí son células residentes y forman una barrera en reposo. Los macrófagos inician la fagocitosis por los receptores manosa, los receptores carroñeros, los receptores Fcγ y los receptores complementarios 1, 3 y 4. Los macrófagos son de larga vida y pueden continuar la fagocitosis formando nuevos lisosomas. Las células dendríticas también residen en tejidos e ingieren patógenos por fagocitosis. Su función no es matar o eliminar los microbios, sino descomponerlos para la presentación del antígeno a las células del sistema inmunitario adaptativo  (Abbas et al., 2014; Schmid Hempel, 2011).

  7.2 La inflamación

Las respuestas innatas a los patógenos invasores suelen ir acompañadas de un proceso de inflamación en el sitio de la infección donde ciertas células y proteínas plasmáticas abandonan los vasos sanguíneos y entran en los tejidos afectados. Estos eventos están acompañados de enrojecimiento local, hinchazón y fiebre. La inflamación proporciona un medio para concentrar los agentes defensivos del cuerpo en el sitio donde se necesitan. Durante la inflamación, las células fagocíticas migran hacia un sitio de infección en respuesta a los químicos (quimioatrayentes) liberados en el sitio. Una vez allí, estas células reconocen, engullen y destruyen el patógeno (Figura 6.3a). La inflamación es una espada de doble filo. Aunque protege al cuerpo contra un patógeno invasor, si la inflamación no se termina de manera oportuna, puede provocar daños en los tejidos normales del cuerpo y enfermedades crónicas. La regulación de la inflamación es un proceso complejo y poco conocido que implica un equilibrio entre las actividades pro y antiinflamatorias.

  7.3 Suicidio o asesinato de células propias

Las respuestas innatas contra los patógenos intracelulares, como los virus, se dirigen principalmente contra las células que ya están infectadas. Las células infectadas con ciertos virus son reconocidas por un tipo de linfocito inespecífico llamado célula asesina natural (NK). Como su nombre lo indica, las células NK actúan causando la muerte de la célula infectada (Figura 6.3c). La célula NK induce a la célula infectada a sufrir apoptosis. Las células NK también pueden matar ciertos tipos de células cancerosas in vitro y pueden proporcionar un mecanismo para destruir dichas células in vivo antes de que se conviertan en un tumor. Las células normales (es decir, no infectadas y no malignas) poseen moléculas de superficie que las protegen del ataque de las células NK.

Figura 7.2. Célula asesina natural T. Al igual que otras células de su tipo, es responsable de matar células infectadas, cancerosas o dañadas de otra manera. (Derecha) Micrografía electrónica de barrido coloreada de una célula asesina natural T de un donante humano.

  7.4 Fiebre

La fiebre, también conocida como pirexia y respuesta febril, se define como tener una temperatura superior al rango normal debido a un aumento en el punto de ajuste de temperatura del cuerpo. [No existe un único límite superior acordado para la temperatura normal con fuentes que utilicen valores entre 37.5 y 38.3 ° C. El aumento en el punto de ajuste desencadena un aumento de las contracciones musculares y provoca una sensación de frío. Esto da como resultado una mayor producción de calor y esfuerzos para conservar el calor. Cuando la temperatura del punto de ajuste vuelve a la normalidad, una persona se siente caliente, se sonroja y puede comenzar a sudar. En raras ocasiones, la fiebre puede desencadenar una convulsión febril. Esto es más común en niños pequeños. Las fiebres no suelen superar los 41 a 42 ° C (105.8 a 107.6 ° F).

La fiebre puede ser causada por muchas afecciones médicas que van desde no graves hasta potencialmente mortales. Esto incluye infecciones virales, bacterianas y parasitarias como el resfriado común, infecciones del tracto urinario, meningitis, malaria y apendicitis, entre otras. Las causas no infecciosas incluyen vasculitis, trombosis venosa profunda, efectos secundarios de medicamentos y cáncer, entre otros. Se diferencia de la hipertermia, en que la hipertermia es un aumento de la temperatura corporal sobre el punto de ajuste de la temperatura, debido a la producción de calor en exceso o la pérdida de calor suficiente.

Cuando tenemos gripe, por ejemplo, podemos tener una fiebre leve y algo incómoda, lo que nos lleva a muchos de nosotros a buscar remedios naturales o de venta libre contra ella. Las fiebres no siempre son una mala señal; incluso puede haber escuchado que las fiebres leves son una buena indicación de que su sistema inmunitario está haciendo su trabajo, pues los parásitos generalmente actúan mejor a temperaturas corporales normales. Pero las fiebres no son solo un subproducto de nuestra respuesta inmune. De hecho, es al revés: una temperatura corporal elevada desencadena mecanismos celulares que aseguran que el sistema inmunitario tome las medidas adecuadas contra el virus o la bacteria causante (Harper et al., 2018).

Sin embargo, la fiebre muy alta puede conllevar a la desconexión cerebral como ocurre en la malaria, lo cual es potencialmente mortal.

  7.5 Los interferones

Otro tipo de respuesta antiviral innata se inicia dentro de la célula infectada. Las células infectadas por virus producen proteínas llamadas interferones tipo 1 (IFN-alfa e IFN-beta) que se secretan en el espacio extracelular, donde se unen a la superficie de las células no infectadas, lo que las hace resistentes a la infección posterior (Figura 6.3d). Los interferones logran esto por varios medios, incluida la activación de una vía de transducción de señales que da como resultado la fosforilación y la consiguiente inactivación del factor de traducción eIF2, impidiendo la síntesis efectiva de las proteínas virales. Las células que han sufrido esta respuesta no pueden sintetizar las proteínas virales necesarias para la replicación del virus. El IFN también puede inducir la síntesis de microARN celulares que se dirigen a los genomas de ARN viral.

8. Órganos primarios del sistema inmune

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Los órganos linfoides primarios clave del sistema inmune incluyen el timo y la médula ósea, así como los tejidos linfáticos secundarios que incluyen bazo, amígdalas, vasos linfáticos, ganglios linfáticos, adenoides, piel e hígado.

  8.1 Timo

El timo es un órgano linfoide primario especializado del sistema inmune. Dentro del timo, las células T maduran. Las células T son críticas para el sistema inmunitario adaptativo, donde el cuerpo se adapta específicamente a los invasores extraños. El timo está compuesto por dos lóbulos idénticos (Ver sistema endocrino) y se encuentra anatómicamente en el mediastino superior anterior, delante del corazón y detrás del esternón. Histológicamente, cada lóbulo del timo se puede dividir en una médula central y una corteza periférica que está rodeada por una cápsula externa. La corteza y la médula juegan diferentes roles en el desarrollo de las células T. Las células en el timo se pueden dividir en células del estroma tímico y células de origen hematopoyético (derivadas de células madre hematopoyéticas residentes en la médula ósea). Las células T en desarrollo se denominan timocitos y son de origen hematopoyético (del linaje sanguíneo del sistema inmune). Las células del estroma incluyen células epiteliales de la corteza y la médula tímica, y células dendríticas.

Figura 8.1. En el timo, los linfocitos T son expuestos a epítopos “señales infecciosas y no infecciosas” falsos generados por el complejo mayor de histocompatibilidad. Aquellos linfocitos que responden a los no-propios son estimulados a proliferar, y los que responden a los propios son eliminados o inducidos a convertirse en reguladores (YouTube).

El timo proporciona un entorno inductivo para el desarrollo de células T a partir de células progenitoras hematopoyéticas. Además, las células del estroma tímico permiten la selección de un repertorio de células T funcional y auto tolerante. Por lo tanto, uno de los roles más importantes del timo es la inducción de tolerancia central, es decir, de educar a los timocitos para que no ataquen al propio cuerpo. El timo es más grande y más activo durante los períodos neonatal y preadolescente. A principios de la adolescencia, el timo comienza a atrofiarse y el estroma tímico se reemplaza principalmente por tejido adiposo (graso). Sin embargo, la linfopoyesis T residual continúa durante toda la vida adulta.

Cada célula T ataca una sustancia específica que identifica con su receptor. Las células T tienen receptores que se generan aleatoriamente al mezclar segmentos de genes. Cada célula T ataca a un antígeno diferente. Las células T que atacan las proteínas del cuerpo son eliminadas en el timo. Las células epiteliales tímicas expresan las principales proteínas de otras partes del cuerpo.

Figura 8.2. El timo humano. El timo es más conocido como un órgano inmunitario asociado a los timocitos o linfocitos T.

Primero, las células T se someten a una "Selección Positiva", mediante la cual la célula entra en contacto con el auto-MHC, expresado por las células epiteliales tímicas; aquellos sin interacción mueren por falta de señal estimuladora. En segundo lugar, la célula T se somete a una "Selección negativa" al interactuar con las células dendríticas tímicas, por lo que las células T con una fuerte interacción con el auto-MHC y / o el autoantígeno mueren por apoptosis inducida o son inducidas a convertirse en una célula T reguladora, para evitar autoinmunidad, aquellos con afinidad intermedia sobreviven. El stock de linfocitos T se acumula en la vida temprana, por lo que la función del timo se ve disminuida en los adultos. Se degenera en gran medida en adultos mayores y es apenas identificable, y consiste principalmente en tejido graso. La implicación del timo se ha relacionado con la pérdida de la función inmune en los ancianos, la susceptibilidad a la infección y al cáncer.

  8.2 Médula ósea

La médula ósea es el tejido esponjoso dentro de nuestros huesos. Todos los huesos en los recién nacidos tienen médula activa, lo que significa que están produciendo nuevas células de médula. Para cuando su hijo alcanza la edad adulta, la médula dentro de los huesos de las manos, pies, brazos y piernas deja de producir nuevas células de la médula. En adultos, la médula activa se encuentra dentro de la columna vertebral, los huesos de las caderas y los hombros, las costillas, el esternón y el cráneo. Sin embargo, la médula ósea que se encuentra en la columna vertebral y la cadera tiene la fuente más rica de células de médula ósea. La función inmune de la médula es primaria, pues el tejido inmune es en realidad una parte del tejido de la sangre que se origina aquí, en otras palabras, la médula ósea es el punto donde se originan las células del sistema inmune o sus precursores.

9. Órganos secundarios del sistema inmune

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 9.1 Las amígdalas (tonsil)

Las amígdalas son un conjunto de órganos linfoides que se enfrentan al tracto aerodigestivo, que se conoce como anillo amigdalar de Waldeyer e incluye la amígdala adenoide, dos amígdalas tubáricas, dos amígdalas palatinas y las amígdalas linguales. Estos órganos juegan un papel importante en el sistema inmune. Cuando se usa sin calificar, el término se refiere más comúnmente a las amígdalas palatinas, que son dos órganos linfoides situados a cada lado de la parte posterior de la garganta humana. Las amígdalas palatinas y la amígdala nasofaríngea son órganos que consisten en tejido linfoepitelial ubicado cerca de la orofaringe y la nasofaringe (partes de la garganta).

Figura 9.1. Las amígdalas que se ven en el examen de faringe es el par palatino.

Figura 9.2. Amígdalas palatinas inflamadas.

Las amígdalas son órganos inmunocompetentes que sirven como la primera línea de defensa del sistema inmunitario contra los patógenos extraños ingeridos o inhalados, y como tales frecuentemente se irrigan con sangre para ayudar en las respuestas inmunes a enfermedades comunes como el resfriado común. Las amígdalas tienen en su superficie células especializadas de captura de antígeno llamadas células M que permiten la absorción de antígenos producidos por los patógenos. Luego, estas células M alertan a las células B y células T subyacentes en la amígdala de que hay un patógeno presente y se estimula una respuesta inmune. Las células B se activan y proliferan en áreas llamadas centros germinales en la amígdala. Estos centros germinales son lugares donde se crean las células B de memoria y se produce el anticuerpo secretor (IgA). Las amígdalas producen linfocitos T, también conocidos como células T, de manera similar a como lo hace el timo.

  9.2 Sistema linfático

Para más detalles puede referirse al sistema circulatorio, el sistema linfático desempeña un papel importante en el sistema inmune del cuerpo, como el sitio primario para las células relacionadas con el sistema inmune adaptativo, incluidas las células T y las células B. Las células en el sistema linfático reaccionan a los antígenos presentados o encontrados por las células directamente o por otras células dendríticas. Cuando se reconoce un antígeno, comienza una cascada inmunológica que implica la activación y el reclutamiento de más y más células, la producción de anticuerpos y citocinas y el reclutamiento de otras células inmunológicas como los macrófagos.

  9.3 El bazo

El bazo es un órgano que se encuentra en prácticamente todos los vertebrados. De estructura similar a un ganglio linfático grande, actúa principalmente como un filtro de sangre. El bazo juega un papel importante con respecto a los glóbulos rojos (eritrocitos) y el sistema inmunitario. Elimina los glóbulos rojos viejos y mantiene una reserva de sangre, que puede ser valiosa en caso de shock hemorrágico, y también recicla hierro. Como parte del sistema de fagocitos mononucleares, metaboliza la hemoglobina eliminada de los glóbulos rojos senescentes (eritrocitos).

Figura 9.3. El bazo es un órgano no pareado ubicado a la izquierda.

La porción de globina de la hemoglobina se degrada a sus aminoácidos constitutivos, y la porción de hemo se metaboliza a bilirrubina, que se elimina en el hígado. El bazo sintetiza anticuerpos en su pulpa blanca y elimina las bacterias recubiertas de anticuerpos y las células sanguíneas recubiertas de anticuerpos a través de la circulación sanguínea y de los ganglios linfáticos. Un estudio publicado en 2009 con ratones encontró que la pulpa roja del bazo forma un reservorio que contiene más de la mitad de los monocitos del cuerpo. Estos monocitos, al pasar al tejido lesionado (como el corazón después de un infarto de miocardio), se convierten en células dendríticas y macrófagos al tiempo que promueven la curación del tejido. El bazo es un centro de actividad del sistema de fagocitos mononucleares y es análogo a un ganglio linfático grande, ya que su ausencia provoca una predisposición a ciertas infecciones. En humanos, el bazo es de color púrpura y está en el cuadrante superior izquierdo del abdomen.

  9.4 Parches de Peyer

Los parches de Peyer (o nódulos linfoides agregados) son folículos linfoides organizados, llamados así por el anatomista suizo del siglo XVII Johann Conrad Peyer. Son una parte importante del tejido linfoide asociado al intestino que generalmente se encuentra en humanos en la porción más baja del intestino delgado, principalmente en el yeyuno distal y el íleon, pero también se puede detectar en el duodeno.

Figura 9.4. Los parches de Peyer se ubican debajo del epitelio del intestino delgado.

Los parches de Peyer son observables como engrosamientos alargados del epitelio intestinal que miden unos pocos centímetros de longitud (Figura 9.4). Cerca de 100 se encuentran en humanos. Microscópicamente, los parches de Peyer aparecen como folículos linfoides ovales o redondos (similares a los ganglios linfáticos) ubicados en la capa submucosa del íleon y se extienden hacia la capa mucosa. El número de parches de Peyer alcanza su punto máximo a los 15-25 años y luego disminuye durante la edad adulta. En el íleon distal, son numerosos y forman un anillo linfoide. Al menos el 46% de los parches de Peyer se concentran en los 25 cm distales del íleon en humanos. Es importante tener en cuenta que hay grandes variaciones en el tamaño, la forma y la distribución de los parches de Peyer de un individuo a otro. En adultos, se observa que los linfocitos B dominan los centros germinales de los folículos. Los linfocitos T se encuentran en las zonas entre los folículos. Entre las células mononucleares, las células CD4⁺ / CD25⁺ (10%) y las células CD8⁺ / CD25⁺ (5%) son más abundantes en los parches de Peyer que en la sangre periférica.

Debido a que la luz del tracto gastrointestinal está expuesta al ambiente externo, gran parte está poblada con microorganismos potencialmente patógenos. Los parches de Peyer establecen así su importancia en la vigilancia inmune de la luz intestinal y en facilitar la generación de la respuesta inmune dentro de la mucosa. Los microorganismos patógenos y otros antígenos que ingresan al tracto intestinal se encuentran con macrófagos, células dendríticas, linfocitos B y linfocitos T que se encuentran en parches de Peyer y otros sitios de tejido linfoide asociado al intestino (GALT). Los parches de Peyer actúan así para el sistema gastrointestinal de la misma manera que las amígdalas actúan para el sistema respiratorio, atrapando partículas extrañas, vigilándolas y destruyéndolas.

Los parches de Peyer están cubiertos por un epitelio especial asociado al folículo que contiene células especializadas llamadas células de micropliegue (células M) que toman muestras de antígeno directamente de la luz y lo envían a las células presentadoras de antígeno (ubicadas en una estructura única similar a una bolsa en su lado basolateral ) Las células dendríticas y los macrófagos también pueden tomar muestras directamente de la luz extendiendo las dendritas a través de los poros transcelulares específicos de las células M. Al mismo tiempo, la vía paracelular del epitelio asociado al folículo se cierra herméticamente para evitar la penetración de antígenos y el contacto continuo con las células inmunes. Las células T, las células B y las células de memoria se estimulan al encontrar el antígeno en los parches de Peyer. Estas células luego pasan a los ganglios linfáticos mesentéricos donde se amplifica la respuesta inmune. Los linfocitos activados pasan al torrente sanguíneo a través del conducto torácico y viajan al intestino donde llevan a cabo sus funciones efectoras finales. La maduración de los linfocitos B tiene lugar en el parche de Peyer.

  9.5 Apéndice

El apéndice ha sido identificado como un componente importante de la función inmune de la mucosa de los mamíferos herbívoros, en los cuales este órgano es especialmente grande, en particular las respuestas inmunes mediadas por células B y las células T extratímicas. Esta estructura ayuda al movimiento adecuado y a la eliminación de desechos en el sistema digestivo, contiene vasos linfáticos que regulan los patógenos y, por último, incluso puede producir defensas tempranas que previenen enfermedades mortales. Además, se cree que esto puede proporcionar más defensas inmunes contra los agentes patógenos invasores y hacer que las células B y T del sistema linfático combatan los virus y las bacterias que infectan esa porción del intestino y entrenarlos para que las respuestas inmunitarias sean dirigidas y sean más capaces de luchar de manera confiable y menos peligrosa contra los patógenos. Además, hay diferentes células inmunes llamadas células linfoides innatas que funcionan en el intestino para ayudar al apéndice a mantener la salud digestiva.

  9.6 La piel

La piel, que consiste en la epidermis y la dermis, es seca, ácida y tiene una temperatura inferior a 37 grados centígrados (temperatura corporal en hemotermos). Estas condiciones no son favorables para el crecimiento bacteriano. La microbiota normal residente de la piel también inhibe los microbios potencialmente dañinos. Además, las células muertas queratinizadas que forman la superficie de la piel se eliminan continuamente para que los microbios que colonizan estas células se eliminen constantemente. Los folículos pilosos y las glándulas sudoríparas producen lisozima y lípidos tóxicos que pueden matar las bacterias. Las células epiteliales también producen defensinas y catelicidinas para matar microbios. Debajo de la epidermis de la piel están las células de Langerhans, células dendríticas inmaduras, que fagocitan y matan a los microbios, los transportan a los ganglios linfáticos cercanos y presentan antígenos de estos microbios a los linfocitos T para comenzar las respuestas inmunes adaptativas contra ellos. Finalmente, los linfocitos T intraepiteliales y los linfocitos B-1 están asociados con la epidermis y el epitelio de la mucosa. Estas células reconocen los microbios comunes a la epidermis y las membranas mucosas y comienzan respuestas inmunes adaptativas inmediatas contra estos microbios comúnmente encontrados.

  9.7 Las mucosas

Las membranas mucosas recubren las cavidades corporales que se abren hacia el exterior, como el tracto respiratorio, el tracto gastrointestinal y el tracto genitourinario, aunque en anfibios las mucosas pueden componer la totalidad del tegumento. Las membranas mucosas están compuestas de una capa epitelial que secreta moco y una capa de tejido conectivo. El moco es una barrera física que atrapa a los microbios. El moco también contiene lisozima para degradar el peptidoglicano bacteriano, un anticuerpo llamado IgA evita que los microbios se adhieran a las células de la mucosa y los atrapa en la mucosa, la lactoferrina para unir el hierro y evitar que sea utilizado por los microbios, y la lactoperoxidasa para generar radicales superóxido tóxicos que matan microbios. La microbiota normal residente de la mucosa también inhibe los microbios potencialmente dañinos. Además, la membrana mucosa, como la piel, está constantemente desprendiendo células para eliminar los microbios que se han adherido a las membranas mucosas. Debajo de la membrana mucosa se encuentra el tejido linfoide asociado a la mucosa (MALT) que contiene células de Langerhans, células dendríticas inmaduras, que fagocitan y matan microbios, los transportan a los ganglios linfáticos cercanos y presentan antígenos de estos microbios a los linfocitos T para comenzar la inmunidad adaptativa respuestas en contra de ellos. Los linfocitos T intraepiteliales y los linfocitos B-1 están asociados con la epidermis y el epitelio de la mucosa. Estas células reconocen los microbios comunes a la epidermis y las membranas mucosas y comienzan respuestas inmunes adaptativas inmediatas contra estos microbios comúnmente encontrados.

  9.8 El hígado

El hígado es un tejido inmune clave de primera línea. En una posición ideal para detectar agentes patógenos que ingresan al cuerpo a través del sistema portal venoso desde el intestino, el hígado parece adaptado para detectar, capturar y eliminar no solo toxinas, sino también bacterias, y virus. Al contener la mayor colección de células fagocíticas del cuerpo, este órgano es una barrera importante entre nosotros y el mundo exterior. Es importante destacar que, como la sangre portal también transporta una gran cantidad de moléculas extrañas pero inofensivas (por ejemplo, antígenos alimentarios), el estado inmunitario predeterminado del hígado es antiinflamatorio o inmunotolerante; sin embargo, en condiciones apropiadas, el hígado puede montar una respuesta inmune rápida y robusta. Este equilibrio entre inmunidad y tolerancia es esencial para la función hepática. La inflamación excesiva en ausencia de infección conduce a una lesión hepática estéril, daño tisular y remodelación; La inmunidad insuficiente permite la infección crónica y el cáncer. Las interacciones dinámicas entre las numerosas poblaciones de células inmunes en el hígado son clave para mantener este equilibrio y la salud general de los tejidos.

10. La inmunidad adaptativa

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A diferencia de las respuestas innatas, las respuestas inmunes adaptativas requieren un período de retraso durante el cual el sistema inmunitario se prepara para un ataque contra un agente extraño. A diferencia de las respuestas innatas, las respuestas inmunes adaptativas son altamente específicas y pueden discriminar entre dos moléculas muy similares. Por ejemplo, la sangre de una persona que acaba de recuperarse del sarampión contiene anticuerpos que reaccionan con el virus que causa el sarampión, pero no con un virus relacionado, como el que causa las paperas. A diferencia del sistema innato, el sistema adaptativo también tiene una "memoria", lo que generalmente significa que la persona no volverá a sufrir el mismo patógeno más adelante en la vida, y posibilita el diseño de vacunas. Mientras que todos los animales poseen algún tipo de inmunidad innata contra microbios y parásitos, se sabe que solo los vertebrados tienen una respuesta adaptativa. Hay dos grandes categorías de inmunidad adaptativa:

👉     Inmunidad humoral, que se lleva a cabo mediante anticuerpos (Figura 6.3 e, f). Los anticuerpos son proteínas globulares transmitidas por la sangre de la superfamilia de inmunoglobulinas (IgSF).

👉     Inmunidad mediada por células (Figura 6.3 g).

  10.1 Los linfocitos

Ambos tipos de inmunidad adaptativa están mediados por linfocitos, que son leucocitos nucleados (glóbulos blancos) que circulan entre la sangre y los órganos linfoides. La inmunidad humoral está mediada por linfocitos B (o células B) que, cuando se activan, se diferencian en células que secretan anticuerpos. Los anticuerpos se dirigen principalmente contra materiales extraños que se encuentran fuera de las células del cuerpo. Dichos materiales incluyen los componentes

de proteínas y polisacáridos de las paredes celulares bacterianas, toxinas bacterianas y proteínas de la cubierta viral.

En algunos casos, los anticuerpos pueden unirse a una toxina bacteriana o partícula de virus y evitar directamente que el agente ingrese a una célula anfitriona (Figura 6.3e). En otros casos, los anticuerpos funcionan como "etiquetas moleculares" que se unen a un patógeno invasor y lo marcan para su destrucción. Las células bacterianas recubiertas con moléculas de anticuerpos (Figura 6.3f) son rápidamente ingeridas por fagocitos errantes o destruidas por moléculas complementarias transportadas en la sangre. Los anticuerpos no son efectivos contra los patógenos que están presentes dentro de las células, de ahí la necesidad de un segundo tipo de sistema de armas. La inmunidad mediada por células es llevada a cabo por linfocitos T (o células T) que, cuando se activan, pueden reconocer y matar específicamente una célula infectada (o extraña) (Figura 6.3g).

Las células B y T surgen del mismo tipo de célula precursora (una célula madre hematopoyética) en la médula ósea, pero se diferencian a lo largo de diferentes vías en diferentes órganos linfoides.

Figura 10.1. Vías de diferenciación de una célula madre hematopoyética de la médula ósea. Una célula madre hematopoyética puede dar lugar a dos células progenitoras diferentes: una célula progenitora mieloide que puede diferenciarse en la mayoría de las diversas células sanguíneas (por ejemplo, eritrocitos, basófilos y neutrófilos), macrófagos o células dendríticas; o una célula progenitora linfoide que puede diferenciarse en cualquiera de los diversos tipos de linfocitos (células NK, células T o células B). Los precursores de células T migran al timo donde se diferencian en células T. En contraste, las células B experimentan diferenciación en la médula ósea. Las células en las diversas etapas de diferenciación de células B y T pueden distinguirse por las especies de proteínas en su superficie celular y / o los factores de transcripción que determinan los genes que se expresan.

En la Figura 10.1 se muestra un resumen de las diversas vías de diferenciación de las células madre hematopoyéticas, originadas en la médula ósea. Los linfocitos B se diferencian en el hígado fetal o la médula ósea adulta, mientras que los linfocitos T se diferencian en la glándula timo, un órgano ubicado en el tórax que alcanza su tamaño máximo durante la infancia. Debido a estas diferencias, la inmunidad mediada por células y humoral puede disociarse en gran medida. Por ejemplo, los humanos pueden sufrir una enfermedad rara llamada agammaglobulinemia congénita en la cual el anticuerpo humoral es deficiente y la inmunidad celular es normal.

  10.2 La teoría de la selección clonal

Si una persona se infecta con un virus o se expone a material extraño, su sangre pronto contiene una alta concentración de anticuerpos capaces de reaccionar con la sustancia extraña, que se conoce como antígeno. La mayoría de los antígenos consisten en proteínas o polisacáridos, pero los lípidos y los ácidos nucleicos también pueden servir en esta capacidad. ¿Cómo puede el cuerpo producir anticuerpos que reaccionan específicamente con un antígeno al que está expuesto el cuerpo? En otras palabras, ¿cómo induce un antígeno una respuesta inmune adaptativa?

👉     Teoría de diseño dirigido: Inicialmente, se pensaba que los antígenos de alguna manera instruían a los linfocitos a producir anticuerpos complementarios, lo que podríamos denominar como una teoría de diseño dirigido de anticuerpos. Se sugirió que un antígeno se envuelve alrededor de una molécula de anticuerpo, moldeando el anticuerpo en una forma capaz de combinarse con ese antígeno particular, así se crearían anticuerpos ad hoc, o teleológicos, es decir, exquisitamente diseñados para funciones concretas sin desperdicios. En este modelo "instructivo", el linfocito solo adquiere su capacidad de producir un anticuerpo específico después de su contacto inicial con el antígeno.

👉     Teoría de selección darwiniana de clones: En 1955, Niels Jerne, un inmunólogo danés, propuso un mecanismo radicalmente diferente. Jerne sugirió que el cuerpo produce pequeñas cantidades de anticuerpos estructurados al azar en ausencia de cualquier antígeno. Como grupo, estos anticuerpos podrían combinarse con cualquier tipo de antígeno al que una persona pudiera estar expuesta algún día, lo cual peligrosamente también incluye a todas las proteínas propias del cuerpo. Según el modelo de Jerne, cuando una persona está expuesta a un antígeno, el antígeno se combina con un anticuerpo específico, lo que de alguna manera conduce a la producción posterior de esa molécula de anticuerpo particular. Así, en el modelo de Jerne, el antígeno selecciona aquellos anticuerpos preexistentes capaces de unirse a él. En 1957, el concepto de selección de antígeno de anticuerpos se expandió en un modelo integral de formación de anticuerpos por el inmunólogo australiano F. MacFarlane Burnet. La teoría de la selección clonal de Burnet ganó rápidamente una amplia aceptación. En la Figura 17.7 se muestra una descripción general de los pasos que ocurren durante la selección clonal de las células B. Una discusión más detallada de estos eventos se proporciona más adelante en el capítulo. La selección clonal de las células T se describe en la siguiente sección.

  10.3 La vacunación

Edward Jenner practicaba medicina en el campo inglés en un momento en que la viruela era una de las enfermedades más frecuentes y temidas. Con los años, se dio cuenta de que las criadas que cuidaban las vacas generalmente se libraban de los estragos de la enfermedad. Jenner llegó a la conclusión de que las lecheras eran de alguna manera "inmunes" a la viruela porque estaban infectadas a temprana edad con la viruela de las vacas, una enfermedad inofensiva que contrajeron de sus vacas. La viruela de las vacas produce ampollas que se asemejan a las ampollas de viruela llenas de pus, pero las ampollas de la viruela de las vacas se localizan y desaparecen, causando nada más grave que una cicatriz en el sitio de la infección, generalmente en las manos.

En 1796, Jenner realizó uno de los experimentos médicos más famosos (y riesgosos) de todos los tiempos. Primero, infectó a un niño de ocho años con viruela y le dio tiempo para recuperarse. Seis semanas después, Jenner infectó intencionalmente al niño con viruela mortal al inyectar pus de una lesión de viruela directamente debajo de la piel del niño, ¡de un sujeto que se había muerto de eso! El niño no mostró signos de la enfermedad mortal. En pocos años, miles de personas se habían vuelto inmunes a la viruela al infectarse intencionalmente con la viruela de las vacas. Este procedimiento se denominó vacunación, después de vacca, la palabra latina para vaca.

El experimento de Jenner fue exitoso porque la respuesta inmune generada contra el virus que causa la viruela de las vacas es efectiva contra el virus estrechamente relacionado que causa la viruela humana. La mayoría de las vacunas modernas contienen patógenos atenuados, que son patógenos que son capaces de estimular la inmunidad pero que han sido genéticamente "lisiados" para que no puedan causar la enfermedad. La mayoría de las vacunas actualmente en uso son vacunas de células B, como la empleada para combatir el tétanos. El tétanos resulta de la infección por la bacteria anaeróbica del suelo Clostridium tetani, que puede ingresar al cuerpo a través de una herida punzante. A medida que crecen, las bacterias producen una poderosa neurotoxina que bloquea la transmisión a través de las sinapsis inhibitorias en las neuronas motoras, lo que lleva a una contracción muscular sostenida y asfixia.

A los dos meses de edad, la mayoría de los bebés se inmunizan contra el tétanos mediante la inoculación con una versión modificada e inofensiva de la toxina tetánica (llamada toxoide). El toxoide tetánico se une a las superficies de las células B cuyas moléculas de anticuerpo unidas a la membrana tienen un sitio de unión complementario. Estas células B proliferan para formar varias generaciones de clones que producen anticuerpos cada vez más capaces de unirse a la toxina tetánica real por simple adaptación darwiniana. Esta respuesta inicial pronto disminuye, pero a la persona le quedan células de memoria que responden rápidamente si la persona desarrolla una infección por C. tetani en una fecha posterior. A diferencia de la mayoría de las vacunas, la inmunidad a la toxina tetánica no dura toda la vida, razón por la cual las personas reciben una vacuna de refuerzo cada diez años más o menos. La vacuna de refuerzo contiene la proteína toxoide y estimula la producción de células de memoria adicionales. ¿Qué sucede si una persona recibe una herida que tiene el potencial de causar tétanos y no recuerda haber recibido alguna vez una vacuna de refuerzo? En estos casos, es probable que la persona reciba una inmunización pasiva, que consiste en anticuerpos que pueden unirse a la toxina tetánica. La inmunización pasiva es efectiva solo por un corto período de tiempo y no protege al receptor contra una infección posterior.

 

11. Teoría de la selección clonal

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En esta sección ahondaremos más acerca de la teoría de la selección clonal que actualmente es la teoría más aceptada para el desarrollo del sistema inmune adaptativo.

  11.1 Cada célula B se compromete a producir una especie de anticuerpo:

Las células B surgen de una población de células progenitoras indiferenciadas. A medida que se diferencia, una célula B se compromete como resultado de los reordenamientos del ADN para producir solo una especie de molécula de anticuerpo (Figura 11.1, paso 1). Son posibles miles de diferentes reordenamientos de ADN, de modo que diferentes células B producen diferentes moléculas de anticuerpos. Por lo tanto, aunque las células B maduras parecen idénticas bajo el microscopio, pueden distinguirse por los anticuerpos que producen.

Figura 11.1. La selección clonal de células B por un antígeno independiente del timo. Los pasos se describen en la figura y también en el texto. (a) Proliferación y compromiso a la formación de un anticuerpo específico que ocurre en ausencia de antígeno. (b) Linfocitos B comprometidos con "muestras" de sus anticuerpos incrustados en su membrana plasmática. (c) Bacteria encapsulada. (d) Polisacárido de la cápsula bacteriana. (e) Proliferación de células B específicas de antígeno después de la selección de linfocitos. (f) Células plasmáticas que secretan anticuerpos capaces de unirse al antígeno. (g) La célula de memoria se queda atrás para futuros encuentros con el antígeno (responsable para inmunidad a largo plazo).

  11.2 Las células B se comprometen a la formación de anticuerpos en ausencia de antígeno.

El repertorio básico de células productoras de anticuerpos que una persona poseerá a lo largo de su vida ya está presente dentro de los tejidos linfoides antes de la estimulación por un antígeno y es independiente de la presencia de materiales extraños. Cada célula B muestra su anticuerpo particular en su superficie con la porción antigenreactiva hacia afuera. Como resultado, la célula está recubierta con receptores de antígeno que pueden unirse específicamente con antígenos que tienen una estructura complementaria evolutivamente conservada. Aunque la mayoría de las células linfoides nunca son necesarias durante la vida de una persona, el sistema inmunitario está preparado para responder de inmediato a cualquier antígeno evolutivamente conservado al que pueda estar expuesta una persona. La presencia de células con diferentes anticuerpos unidos a la membrana se puede demostrar experimentalmente, como se muestra en la Figura 11.2.

En la Figura 11.2 tenemos un experimento, las células B se preparan a partir de un bazo de ratón (paso 1). En el paso 2, las células del bazo se pasan a través de una columna que contiene perlas recubiertas con un antígeno (antígeno A) al que el ratón nunca había estado expuesto. Una pequeña fracción de las células del bazo se une a las cuentas, mientras que la gran mayoría de las células del bazo pasan directamente a través de la columna (que se muestra en el paso 3). En el paso 4, las células del bazo del experimento anterior se pasan a través de una de dos columnas diferentes: una columna cuyas bolas están recubiertas con el antígeno A o una columna cuyas bolas están recubiertas con un antígeno no relacionado (antígeno B) al que el ratón nunca había estado expuesto. En el paso 4a, las células del bazo analizadas son las que se habían unido a las perlas en el paso anterior.

Figura 11.2. Demostración experimental de que diferentes células B contienen un anticuerpo unido a la membrana diferente y que estos anticuerpos se producen en ausencia de antígeno.

Se encuentra que estas células se vuelven a unir a perlas recubiertas con antígeno A, pero no se unen a perlas recubiertas con antígeno B. En el paso 4b, las células del bazo analizadas son aquellas que no se unieron a las perlas en el paso anterior. Ninguna de estas células se une a las perlas recubiertas con el antígeno A, pero una pequeña fracción se une a las perlas recubiertas con el antígeno B.

  11.3 La producción de anticuerpos sigue a la selección darwiniana de células B por antígeno.

En la mayoría de los casos, la activación de una célula B por el antígeno requiere la participación de las células T. Sin embargo, algunos antígenos, como los polisacáridos presentes en las paredes celulares bacterianas, activan las células B por sí mismas, son demasiado evidentes en términos evolutivos; Los antígenos de este tipo se describen como antígenos independientes del timo. Por simplicidad, restringiremos la discusión en este punto del capítulo a un antígeno independiente del timo.

Supongamos que una persona estuviera expuesta a Haemophilus influenzae tipo B, una bacteria encapsulada que puede causar meningitis mortal. La cápsula de estas bacterias contiene un polisacárido que puede unirse a una pequeña fracción de las células B del cuerpo (Figura 11.2, paso 2). Las células B que se unen al polisacárido contienen anticuerpos unidos a la membrana cuyo sitio de combinación les permite interactuar específicamente con ese antígeno. De esta manera, un antígeno selecciona aquellos linfocitos que producen anticuerpos capaces de interactuar con ese antígeno. La unión al antígeno activa la célula B, haciendo que prolifere (Figura 11.2, paso 3) y forme una población (o clon) de linfocitos variables, que poseen esta característica de la evolución darwiniana gradual, producir de lo mismo, pero con leves diferencias al azar. Algunas de estas células activadas se diferencian en células plasmáticas de vida corta que secretan grandes cantidades de moléculas de anticuerpos (Figura 11.2, paso 4). A diferencia de sus precursores de células B (Figura 11.3a), las células plasmáticas poseen una característica ER general extensa de las células que se especializan en la síntesis y secreción de proteínas (Figura 11.3b).

Figura 11.3. Comparación de la estructura de una célula B (arriba) y una célula plasmática (abajo). La célula plasmática tiene un compartimento citoplasmático mucho más grande que la célula B, con más mitocondrias y un retículo endoplasmático rugoso ampliamente desarrollado. Estas características reflejan la síntesis de grandes cantidades de moléculas de anticuerpos por la célula plasmática.

Los linfocitos activados que se adhieren mejor a su antígeno proliferan más que sus pares, generando un nuevo ciclo de células hijas parecidas, pero con diferencias al azar. Con el paso de las generaciones linfocitarias, el receptor se hace más sensible al antígeno, mejorando la respuesta inmune.

  11.4 La memoria inmunológica proporciona inmunidad a largo plazo.

No todos los linfocitos B que son activados por el antígeno se diferencian en células plasmáticas secretoras de anticuerpos. Algunos permanecen en los tejidos linfoides como células B de memoria (Figura 11.1, paso 5) que pueden responder rápidamente en una fecha posterior si el antígeno reaparece en el cuerpo. Aunque las células plasmáticas mueren después de la eliminación del estímulo antigénico, las células B de memoria pueden persistir durante la vida de una persona. Se ha demostrado, por ejemplo, que las personas mayores que estaban vivas durante la pandemia de influenza de 1918 todavía contienen células B circulantes que son específicas para el patógeno al que estuvieron expuestas 90 años antes. Cuando son estimulados por el mismo antígeno, algunas de las células B de memoria proliferan rápidamente en células plasmáticas, generando una respuesta inmune secundaria en cuestión de horas en lugar de los días necesarios para la respuesta original (Figura 11.4).

Figura 11.4. Respuestas de anticuerpos primarios y secundarios. Una respuesta primaria, que se produce por una exposición inicial a un antígeno, conduce primero a la producción de moléculas de anticuerpos IgM solubles, seguido de la producción de moléculas de anticuerpos IgG solubles. Cuando el antígeno se reintroduce en un momento posterior, se inicia una respuesta secundaria. En contraste con la respuesta primaria, la respuesta secundaria comienza con la producción de moléculas de IgG (así como IgM), conduce a un nivel de anticuerpos mucho más alto en la sangre y ocurre casi sin demora.

  11.5 La tolerancia inmunológica previene la producción de anticuerpos contra uno mismo.

Como se discute a continuación, los genes que codifican los anticuerpos se generan mediante un proceso en el que los segmentos de ADN se recombinan aleatoriamente. Como resultado, los genes se forman invariablemente y codifican los anticuerpos que pueden reaccionar con los propios tejidos del cuerpo, lo que podría producir la destrucción generalizada de los órganos y la posterior enfermedad. Obviamente, lo mejor para el cuerpo es evitar la producción de tales proteínas, que se llaman autoanticuerpos. A medida que se desarrollan, muchas de las células B capaces de producir autoanticuerpos se destruyen o se vuelven inactivas. Como resultado, el cuerpo desarrolla una tolerancia inmunológica hacia sí mismo. Un colapso del estado tolerante puede conducir al desarrollo de enfermedades autoinmunes debilitantes. Se pueden ilustrar varios principios de la teoría de la selección clonal al considerar brevemente el tema de la vacunación.

 

12. Los glóbulos blancos o leucocitos

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Los glóbulos blancos, también llamados leucocitos, son las células del sistema inmunitario que participan en la protección del cuerpo contra las enfermedades infecciosas y los invasores extraños. Todos los glóbulos blancos se producen y derivan de células multipotentes en la médula ósea conocidas como células madre hematopoyéticas.

Figura 12.1. Rara foto en la que se encuentran 5 leucocitos comunes en serie. De izquierda a derecha, neutrófilo, monocito, basófilo, linfocito y eosinófilo.

Los leucocitos se encuentran en todo el cuerpo, incluida la sangre y el sistema linfático. Todos los glóbulos blancos tienen núcleos, que los distinguen de las otras células sanguíneas, los glóbulos rojos anucleados (eritrocitos) y las plaquetas. Los tipos de glóbulos blancos se pueden clasificar de manera estándar. Dos pares de categorías más amplias las clasifican por estructura (granulocitos o agranulocitos) o por linaje celular (células mieloides o linfoides). Estas categorías más amplias se pueden dividir en cinco tipos principales: neutrófilos, eosinófilos (acidófilos), basófilos, linfocitos y monocitos (Figura 12.1). Estos tipos se distinguen por sus características físicas y funcionales. Los monocitos y neutrófilos son fagocíticos. Se pueden clasificar otros subtipos; Por ejemplo, entre los linfocitos, hay células B, células T y células NK.

Figura 12.2. Los conceptos del tejido sanguíneo y el sistema inmune están altamente conectados. Los glóbulos rojos o eritrocitos comparten ancestros celulares con otras células inmunes del linaje mieloide. Aunque faltan otras células en este esquema, aquí están los componentes celulares del sistema inmune más importantes.

El número de leucocitos en la sangre a menudo es un indicador de enfermedad y, por lo tanto, el recuento de glóbulos blancos es un subconjunto importante del recuento sanguíneo completo. El recuento normal de glóbulos blancos suele estar entre 4 × 10⁹ / L y 1,1 × 10¹⁰ L. En los Estados Unidos, esto generalmente se expresa como 4,000 a 11,000 glóbulos blancos por microlitro de sangre. Los glóbulos blancos representan aproximadamente el 1% del volumen sanguíneo total en un adulto sano, haciéndolos sustancialmente menos numerosos que los glóbulos rojos en un 40% a 45%. Sin embargo, este 1% de la sangre hace una gran diferencia para la salud, porque la inmunidad depende de ello. Un aumento en el número de leucocitos por encima de los límites superiores se llama leucocitosis. Es normal cuando es parte de respuestas inmunes saludables, que ocurren con frecuencia. Ocasionalmente es anormal, cuando es de origen neoplásico o autoinmune. Una disminución por debajo del límite inferior se llama leucopenia. Esto indica un sistema inmune debilitado.

Figura 12.3. El nombre "glóbulo blanco" se deriva de la apariencia física de una muestra de sangre después de la centrifugación. Los glóbulos blancos se encuentran en la capa leucocítica, una capa delgada, típicamente blanca de células nucleadas entre los glóbulos rojos sedimentados y el plasma sanguíneo. El término científico leucocito refleja directamente su descripción. Se deriva de las raíces griegas leuk, que significa "blanco" y cyt, que significa "célula". La capa leucocitaria a veces puede ser verde si hay grandes cantidades de neutrófilos en la muestra, debido a la enzima mieloperoxidasa que contienen hemo que producen, sin embargo al microscopio, y por el uso de pigmentos rojizos, azulados y purpúreos, los glóbulos blancos se verán rojos, azules o púrpuras (Figura 12.1).

  12.1 Los neutrófilos

Los neutrófilos son los glóbulos blancos más abundantes, constituyen el 60-70% de los leucocitos circulantes, e incluyen dos subpoblaciones funcionalmente desiguales: asesinos y enjauladores. Defienden contra la infección bacteriana o fúngica. Suelen ser los primeros en responder a la infección microbiana; su actividad y muerte en grandes cantidades forman pus. Se les conoce comúnmente como leucocitos polimorfonucleares (PMN), aunque, en el sentido técnico, PMN se refiere a todos los granulocitos. Tienen un núcleo multilobulado, que consta de tres a cinco lóbulos conectados por hebras delgadas.  Esto les da a los neutrófilos la apariencia de tener múltiples núcleos, de ahí el nombre de leucocitos polimorfonucleares. El citoplasma puede verse transparente debido a los gránulos finos que son lilas pálidos cuando se tiñen. Los neutrófilos son activos en la fagocitosis de bacterias y están presentes en gran cantidad en el pus de las heridas. Estas células no pueden renovar sus lisosomas (utilizados en la digestión de microbios) y mueren después de haber fagocitado algunos patógenos. Los neutrófilos son el tipo de célula más común visto en las primeras etapas de la inflamación aguda. Según diversos enfoques, la esperanza de vida promedio de los neutrófilos humanos inactivados en la circulación es de entre 5 y 135 horas.

Figura 12.4. Los neutrófilos son la primera línea de defensa, y por lo tanto mueren rápido formando pus. (Izquierda) atropormorfización de la serie Células Trabajando (Shimizu & Suzuki, 2015); (derecha arriba) modelo; (derecha abajo) microfotografía de microscopio óptico.

Los defectos en la función de los neutrófilos conducen rápidamente a una infección masiva y, a menudo, a la muerte. La misión principal de los neutrófilos es encontrar bacterias u hongos y neutralizarlos mediante fagocitosis. Este proceso puede describirse en cuatro pasos.

👉      Paso 1: Reconocimiento del invasor extranjero. Cuando las bacterias o sus productos se unen a los anticuerpos circulantes, las bacterias liberan factores quimiotácticos que atraen a los neutrófilos. Los neutrófilos reconocen la bacteria como extraña al unirse a los anticuerpos a través de los receptores Fc. Las bacterias también pueden interactuar con células de tejidos, linfocitos o plaquetas que luego liberan factores que atraen y activan los neutrófilos.

👉      Paso 2: Invaginación de la membrana celular. En el sitio de la infección, los neutrófilos engullen al patógeno invasor por fagocitosis. La fagocitosis se facilita cuando las bacterias están recubiertas con proteínas de defensa del anfitrión conocidas como opsoninas o algunos anticuerpos.

👉      Paso 3: formación de fagosomas. En la vacuola fagocítica o fagosoma generada, la bacteria está expuesta a enzimas que originalmente se colocaron en la superficie celular del neutrófilo. Por lo tanto, la fagocitosis implica invaginación y luego vacuolización del segmento de membrana al que se une un patógeno.

👉      Paso 4: matanza de patógenos. Las enzimas unidas a la membrana trabajan en conjunto con las enzimas secretadas por los gránulos intracelulares en la vacuola fagocítica para destruir el patógeno.

Un paso importante para la destrucción efectiva de los patógenos es la activación de la enzima nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (también conocida como NADPH) oxidasa. La oxidasa está inactiva en las células en reposo, pero se activa por su interacción con una proteína G y moléculas citosólicas que se generan durante la fagocitosis. La activación de la enzima conduce a la producción catalítica de ion superóxido, un radical libre tóxico, dentro del fagosoma. La generación de superóxido y otros agentes reactivos potentes se denomina colectivamente explosión respiratoria o explosión oxidativa. Los agentes reactivos matan las bacterias directamente o participan en reacciones secundarias de radicales libres para generar otros agentes antimicrobianos potentes como el peróxido de hidrógeno.

El papel importante de la NADPH oxidasa para la protección eficaz del anfitrión contra los patógenos invasores se hace evidente en la enfermedad granulomatosa crónica, que es causada por la falta de NADPH oxidasa fagocítica y se caracteriza por infecciones bacterianas y fúngicas recurrentes potencialmente mortales.

Además del estallido oxidativo, otros agentes y procesos bactericidas operan en los neutrófilos para asegurar la muerte bacteriana eficiente. Por ejemplo, las defensinas, proteínas catiónicas intracelulares, pueden ingresar a los fagosomas y unirse a las bacterias para inhibir su replicación. Los agentes almacenados en gránulos de neutrófilos incluyen lisozima, una enzima bacteriolítica y mieloperoxidasa, que reacciona con el peróxido de hidrógeno para generar oxidantes potentes que matan las bacterias. Uno de estos oxidantes es el ácido hipocloroso (HOCl), un químico que se encuentra típicamente en el blanqueador doméstico. Los gránulos también contienen colagenasa y otras proteasas.

Aunque tradicionalmente los libros de texto no lo mencionan, evidencia reciente sostiene que los neutrófilos no solo destruyen a sus víctimas, sino que también pueden reciclar los componentes de estas y exportarlos a la membrana externa, para presentarlos a los linfocitos T, proceso conocido como presentación de antígeno (Vono et al., 2017).

  12.2 Eosinófilos

Los eosinófilos, a veces llamados acidófilos, son una variedad de glóbulos blancos y uno de los componentes del sistema inmunitario responsables de combatir los parásitos multicelulares y ciertas infecciones en los vertebrados.  Junto con los mastocitos y los basófilos, también controlan los mecanismos asociados con la alergia y el asma. Son granulocitos que se desarrollan durante la hematopoyesis en la médula ósea antes de migrar a la sangre, después de lo cual se diferencian terminalmente y no se multiplican.

Estas células son eosinofílicas o "amantes de los ácidos" debido a sus grandes gránulos citoplasmáticos acidófilos, que muestran su afinidad por los tintes de alquitrán de hulla: normalmente es transparente, es esta afinidad la que los hace aparecer de color rojo ladrillo después de teñirse con eosina, un tinte rojo, utilizando el método Romanowsky. La tinción se concentra en pequeños gránulos dentro del citoplasma celular, que contienen muchos mediadores químicos, como peroxidasa, ribonucleasa (RNasa), desoxirribonucleasas (DNasa), lipasa, plasminógeno, entre otros. Estos mediadores se liberan mediante un proceso llamado desgranulación después de la activación del eosinófilo, y son tóxicos para los tejidos del parásito y del anfitrión.

Figura 12.5. A diferencia de otros tipos de glóbulos blancos, es ineficaz para matar bacterias y otros patógenos, pero puede eliminar de manera experta los organismos parásitos. (Izquierda) atropormorfización de la serie Células Trabajando (Shimizu & Suzuki, 2015); (derecha arriba) modelo; (derecha abajo) microfotografía de microscopio óptico.

En individuos normales, los eosinófilos constituyen aproximadamente 1–3% de los glóbulos blancos y tienen un tamaño de aproximadamente 12–17 micrómetros con núcleos bilobulados. Mientras se liberan en el torrente sanguíneo como lo son los neutrófilos, los eosinófilos residen en el tejido. Se encuentran en la médula y la unión entre la corteza y la médula del timo y, en el tracto gastrointestinal inferior, los ovarios, el útero, el bazo y los ganglios linfáticos, pero no en los pulmones, la piel, el esófago o algún otro interno en condiciones normales. La presencia de eosinófilos en estos últimos órganos está asociada con la enfermedad. Por ejemplo, los pacientes con asma eosinofílica tienen altos niveles de eosinófilos que provocan inflamación y daño tisular, lo que dificulta la respiración de los pacientes. Los eosinófilos persisten en la circulación durante 8-12 horas y pueden sobrevivir en el tejido durante 8-12 días adicionales en ausencia de estimulación. El trabajo pionero en la década de 1980 aclaró que los eosinófilos eran granulocitos únicos, que tenían la capacidad de sobrevivir durante períodos prolongados después de su maduración, como lo demuestran los experimentos de cultivo ex vivo.

  12.3 Basófilos

Los basófilos son los menos comunes de los granulocitos, y representan aproximadamente del 0,5 al 1% de los glóbulos blancos circulantes. Sin embargo, son el tipo más grande de granulocitos. Son responsables de las reacciones inflamatorias durante la respuesta inmune, así como en la formación de enfermedades alérgicas agudas y crónicas, como anafilaxia, asma, dermatitis atópica y fiebre del heno. También producen compuestos que coordinan las respuestas inmunes, incluidas la histamina y la serotonina que inducen inflamación, la heparina que previene la coagulación de la sangre, aunque hay menos que la que se encuentra en los gránulos de mastocitos. Se solía pensar que los basófilos que han migrado de la sangre a sus tejidos residentes (tejido conectivo) se conocen como mastocitos, pero ya no se cree que sea así.

Figura 12.6. Encontrar las funciones exactas de los basófilos ha sido un trabajo arduo. (Izquierda) atropormorfización de la serie Células Trabajando (Shimizu & Suzuki, 2015); (derecha arriba) modelo; (derecha abajo) microfotografía de microscopio óptico.

Los basófilos fueron descubiertos en 1879 por el médico alemán Paul Ehrlich, quien un año antes había encontrado un tipo de célula presente en los tejidos que denominó mastzellen (ahora mastocitos). Ehrlich recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1908 por sus descubrimientos. El nombre proviene del hecho de que estos leucocitos son basófilos, es decir, son susceptibles de mancharse con tintes básicos.

  12.4 Mastocito

Un mastocito (también conocido como labrocito) es una célula migratoria de tejido conectivo que contiene muchos gránulos ricos en histamina y heparina, que a primera vista parecen grasa.

Figura 12.7. Los mastocitos tienen gránulos que se pensaban tenían grasa. (Izquierda) atropormorfización de la serie Células Trabajando (Shimizu & Suzuki, 2015); (derecha arriba) modelo; (derecha abajo) imagen de microscopio óptico

Específicamente, es un tipo de granulocitos derivados de las células madre mieloides que forman parte de los sistemas inmunitario y neuroinmune. Paul Ehrlich descubrió los mastocitos en 1877. Aunque es más conocido por su papel en la alergia y la anafilaxia, los mastocitos también juegan un papel protector importante, ya que están íntimamente involucrados en la curación de heridas, la angiogénesis, la tolerancia inmune, la defensa contra los patógenos y la sangre función de barrera cerebral. El mastocito es muy similar en apariencia y función al basófilo, otro tipo de glóbulo blanco. Aunque alguna vez se pensó que los mastocitos eran basófilos residentes en los tejidos, se ha demostrado que las dos células se desarrollan a partir de diferentes linajes hematopoyéticos y, por lo tanto, no pueden ser las mismas células.

  12.5 Células M

Las células micropliegue (o células M) se encuentran en el tejido linfoide asociado al intestino (GALT) de los parches de Peyer en el intestino delgado y en el tejido linfoide asociado a la mucosa (MALT) de otras partes del tracto gastrointestinal. Se sabe que estas células inician respuestas de inmunidad de la mucosa en la membrana apical de las células M y permiten el transporte de microbios y partículas a través de la capa de células epiteliales desde la luz intestinal hasta la lámina propia, donde pueden tener lugar interacciones con las células inmunes.

Figura 12.8. Las células M son la primera línea de alerta en el intestino delgado.

A diferencia de sus células vecinas, las células M tienen la capacidad única de absorber el antígeno de la luz del intestino delgado a través de endocitosis, fagocitosis o transcitosis. Los antígenos se entregan a las células presentadoras de antígeno, como las células dendríticas y los linfocitos B. Las células M expresan la proteasa catepsina E, similar a otras células presentadoras de antígeno. Este proceso tiene lugar en una estructura de bolsillo única en su lado basolateral. Los antígenos se reconocen a través de la expresión de receptores de la superficie celular como la glicoproteína-2 (GP2) que detecta y se une específicamente a las bacterias. La proteína priónica celular (PrP) es otro ejemplo de un receptor de superficie celular en células M.

Las células M carecen de microvellosidades, pero, al igual que otras células epiteliales, se caracterizan por fuertes uniones celulares. Esto proporciona una barrera física que constituye una importante línea de defensa entre el contenido intestinal y el sistema inmunitario del anfitrión. A pesar de la barrera epitelial, algunos antígenos pueden infiltrarse en la barrera de células M e infectar las células epiteliales cercanas o ingresar al intestino.

13. Los monocitos

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Los monocitos, el tipo más grande de glóbulos blancos leucicitos y por eso los hemos separado en su propia sección, comparten la función de "aspiradora" (fagocitosis) de los neutrófilos, pero viven mucho más tiempo ya que tienen un papel adicional: presentan trozos de patógenos a las células T para que los patógenos puedan ser reconocidos nuevamente y delicado. Esto hace que se monte una respuesta de anticuerpos. Los monocitos finalmente abandonan el torrente sanguíneo y se convierten en macrófagos tisulares, que eliminan los restos de células muertas y atacan a los microorganismos. Los neutrófilos no pueden tratar eficazmente los restos de células muertas ni los microorganismos atacantes. A diferencia de los neutrófilos, los monocitos pueden reemplazar su contenido lisosómico y se cree que tienen una vida activa mucho más larga. Tienen el núcleo en forma de riñón y generalmente están agranulados. También poseen abundante citoplasma.

Figura 13.1. Los monocitos y los macrófagos son interconvertibles. (Izquierda) atropormorfización de la serie Células Trabajando (Shimizu & Suzuki, 2015); (derecha arriba) modelo; (derecha abajo) microfotografía de microscopio óptico.

  13.1 Histiocitos

Los histiocitos se derivan de la médula ósea mediante la multiplicación de una célula madre. Las células derivadas migran de la médula ósea a la sangre como monocitos. Circulan por el cuerpo y entran en varios órganos, donde se diferencian en histiocitos, que forman parte del sistema fagocítico mononuclear (MPS), y por ende parecen un condenado linfocito. Sin embargo, el término histiocito se ha usado para múltiples propósitos en el pasado, y algunas células llamadas "histocitos" no parecen derivar de líneas monocíticas-macrófagos. El término Histiocito también puede referirse simplemente a una célula de origen monocito fuera del sistema sanguíneo, como en un tejido (como en la artritis reumatoide como histiocitos en empalizada que rodean la necrosis fibrinoide de los nódulos reumatoides). Algunas fuentes consideran que los derivados de células de Langerhans son histiocitos. La histiocitosis de células de Langerhans incorpora esta interpretación a su nombre.

  13.2 Células dendríticas

Las células dendríticas son células presentadoras de antígeno (también conocidas como células accesorias) del sistema inmune de los mamíferos. Su función principal es procesar el material antigénico y presentarlo en la superficie celular a las células T del sistema inmune. Actúan como mensajeros entre los sistemas inmunes innato y adaptativo.

Figura 13.2. Su trabajo principal aparte de fagocitar como sus hermanas macrófagas es la de presentar antígeno al sistema inmune adaptativo. (Izquierda) atropormorfización de la serie Células Trabajando (Shimizu & Suzuki, 2015); (derecha arriba) modelo; (derecha abajo) Célula dendrítica. Micrografía electrónica de barrido a color (SEM) de una célula protectora del sistema inmune humano conocida como célula dendrítica. Las proyecciones largas que se ven en la superficie de la célula son "pies" para ayudarla a moverse. Estas células procesan antígenos extraños que luego actúan como una señal de alarma, alertando a otras células inmunes del cuerpo sobre la infección

Las células dendríticas están presentes en aquellos tejidos que están en contacto con el entorno externo, como la piel (donde hay un tipo de célula dendrítica especializada llamada célula de Langerhans) y el revestimiento interno de la nariz, los pulmones, el estómago y los intestinos. También se pueden encontrar en un estado inmaduro en la sangre. Una vez activados, migran a los ganglios linfáticos donde interactúan con las células T y las células B para iniciar y dar forma a la respuesta inmune adaptativa. En ciertas etapas de desarrollo, crecen proyecciones ramificadas, las dendritas que le dan a la célula su nombre (δένδρον o déndron en griego para 'árbol'). Aunque son similares en apariencia, estas son estructuras distintas de las dendritas de las neuronas. Las células dendríticas inmaduras también se denominan células veladas, ya que poseen grandes 'velos' citoplasmáticos en lugar de dendritas.

  13.3 Macrófagos

Los macrófagos (en griego: grandes comedores, del griego μακρός (makrós) = grande, φαγεῖν (fagein) = para comer) son un tipo de glóbulo blanco, del sistema inmunitario, que engulle y digiere los desechos celulares, sustancias extrañas, microbios, células cancerosas y cualquier otra cosa que no tenga el tipo de proteínas específicas de las células sanas del cuerpo en su superficie en un proceso llamado fagocitosis.

Figura 13.3. Posiblemente son las células inmunes más antiguas, muchos invertebrados solo las tienen a ellas ya las barreras pasivas. (Izquierda) atropormorfización de la serie Células Trabajando (Shimizu & Suzuki, 2015); (derecha arriba) modelo; (derecha abajo) Célula dendrítica. Micrografía electrónica de barrido a color (SEM) de una célula protectora del sistema inmune humano conocida como célula dendrítica. Las proyecciones largas que se ven en la superficie de la célula son "pies" para ayudarla a moverse. Estas células procesan antígenos extraños que luego actúan como una señal de alarma, alertando a otras células inmunes del cuerpo sobre la infección.

Estos fagocitos grandes se encuentran esencialmente en todos los tejidos, donde patrullan en busca de patógenos potenciales por movimiento ameboide. Toman diversas formas (con varios nombres) en todo el cuerpo (por ejemplo, histiocitos, células de Kupffer, macrófagos alveolares, microglia y otros), pero todos son parte del sistema de fagocitos mononucleares derivados del monocito. Además de la fagocitosis, desempeñan un papel fundamental en la defensa no específica (inmunidad innata) y también ayudan a iniciar mecanismos de defensa específicos (inmunidad adaptativa) al reclutar otras células inmunes como los linfocitos. Por ejemplo, son importantes como presentadores de antígenos para las células T. En los humanos, los macrófagos disfuncionales causan enfermedades graves, como la enfermedad granulomatosa crónica, que provocan infecciones frecuentes.

Más allá de aumentar la inflamación y estimular el sistema inmune, los macrófagos también juegan un papel antiinflamatorio importante y pueden disminuir las reacciones inmunes a través de la liberación de citocinas. Los macrófagos que estimulan la inflamación se llaman macrófagos M1, mientras que los que disminuyen la inflamación y estimulan la reparación de los tejidos se llaman macrófagos M2. Esta diferencia se refleja en su metabolismo; Los macrófagos M1 tienen la capacidad única de metabolizar la arginina a la molécula "asesina" de óxido nítrico, mientras que los macrófagos M2 de roedores tienen la capacidad única de metabolizar la arginina a la molécula de "reparación" ornitina. Sin embargo, esta dicotomía se ha cuestionado recientemente a medida que se descubre más complejidad.

  13.4 Niñeras de eritrocitos, nodrizas

Las células nodrizas son macrófagos especializados que residen en la médula ósea y ayudan al desarrollo de los glóbulos rojos. Absorben los núcleos de los glóbulos rojos inmaduros y pueden proporcionar factores de crecimiento para ayudar a los glóbulos rojos a madurar. En la médula ósea, se pueden ver glóbulos rojos inmaduros (eritroblastos) agrupados en un grupo alrededor de una célula nodriza. La célula epitelial que se encuentra en la corteza del timo también se denomina "célula nodriza (YouTube)". Estas células producen hormonas tímicas que hacen que los linfocitos T maduren y se diferencien.

  13.5 Microglia

Las microglias son un tipo de neuroglia (células gliales) localizadas en todo el cerebro y la médula espinal. Las microglia representa el 10-15% de todas las células encontradas dentro del cerebro. Como las células de macrófagos residentes, actúan como la primera y principal forma de defensa inmune activa en el sistema nervioso central (SNC). La microglia (y otras neuroglias, incluidos los astrocitos) se distribuyen en grandes regiones no superpuestas en todo el SNC. Las microglias son células clave en el mantenimiento general del cerebro: buscan constantemente en el SNC placas, neuronas y sinapsis dañadas o innecesarias, y agentes infecciosos. Dado que estos procesos deben ser eficientes para prevenir daños potencialmente fatales, las microglias son extremadamente sensibles incluso a pequeños cambios patológicos en el SNC. Esta sensibilidad se logra en parte por la presencia de canales únicos de potasio que responden incluso a pequeños cambios en el potasio extracelular.

El cerebro y la médula espinal, que forman el SNC, generalmente no se accede directamente por factores patógenos en la circulación del cuerpo debido a una serie de células endoteliales conocidas como barrera hematoencefálica BH. La BH evita que la mayoría de las infecciones lleguen al tejido nervioso vulnerable. En el caso de que los agentes infecciosos se introduzcan directamente en el cerebro o crucen la barrera hematoencefálica, las células microgliales deben reaccionar rápidamente para disminuir la inflamación y destruir los agentes infecciosos antes de que dañen el tejido neural sensible. Debido a la falta de anticuerpos del resto del cuerpo (pocos anticuerpos son lo suficientemente pequeños como para atravesar la barrera hematoencefálica), la microglia debe ser capaz de reconocer cuerpos extraños, tragarlos y actuar como células presentadoras de antígeno que activan las células T.

  13.6 Osteoclastos

La osteopenia y la erosión ósea periarticular son consecuencias de la enfermedad autoinmune inflamatoria crónica debido a un desequilibrio de la actividad de los osteoclastos en relación con la formación de hueso nuevo. Los osteoclastos, que están especializados como el único tipo de célula que resorbe los huesos, se diferencian de las células precursoras mieloides hematopoyéticas.

Las señales inflamatorias mediadas por múltiples tipos de células inmunes y citocinas tienen una influencia significativa sobre la diferenciación y función de los osteoclastos a través de efectos directos sobre los precursores de osteoclastos y efectos indirectos a través de osteoblastos y otras células en el microambiente óseo, incluyendo células sinoviales, células estromales, osteocitos y condrocitos. Estudios recientes han demostrado que los osteoclastos mismos expresan varios receptores inmunes y están regulados de manera similar a los macrófagos y las células dendríticas, células estrechamente relacionadas en el sistema inmune innato, ya que todas son de linaje monocitario. Aunque solo estamos comenzando a comprender el papel de los receptores inmunes innatos en los osteoclastos, se ha demostrado que algunos de estos receptores son reguladores críticos de la diferenciación y la función de los osteoclastos. Los osteoclastos probablemente funcionan como las células inmunes innatas del hueso, por lo tanto, están altamente regulados para responder adecuadamente al estrés y los cambios inflamatorios en su microambiente.

 

14. Los linfocitos T, auxiliares reguladores y asesinos naturales

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Un linfocito es uno de los subtipos de un glóbulo blanco en el sistema inmune de un vertebrado, estructuralmente todos son muy semejantes, pero se diferencian mucho por los receptores de membrana que determina sus funciones concretas, que son muy diversas. Los linfocitos incluyen células asesinas naturales y asesinas naturales T (que funcionan en la inmunidad innata citotóxica mediada por células), células T citotóxicas (para la inmunidad adaptativa citotóxica mediada por células) y células B (para la inmunidad adaptativa humoral impulsada por anticuerpos). Son el tipo principal de célula que se encuentra en la linfa, lo que provocó el nombre de "linfocito". Los linfocitos son el orgullo del sistema inmune, especialmente los citotóxicos y los productores de anticuerpo, ya que, sin ellos, no se puede entablar una respuesta inmune efectiva a largo plazo, como ocurre en el Síndrome de InmunoDeficiencia Adquirida o SIDA. Uno de los linfocitos, el CD4 es el blanco principal del VIH, y al ser este el coordinador maestro del sistema inmune, su destrucción es lo que conlleva a una fuerte supresión inmunitaria, en especial, la que está vinculada a los linfocitos B.

  14.1 Asesinas naturales

Las células asesinas naturales, o células NK, son un tipo de linfocitos citotóxicos críticos para el sistema inmune innato. El papel que juegan las células NK es análogo al de las células T citotóxicas CD8 en la respuesta inmune adaptativa de vertebrados. Las células NK proporcionan respuestas rápidas a las células infectadas por virus, actúan alrededor de 3 días después de la infección y responden a la formación de tumores. Por lo general, las células inmunes detectan el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) que se presenta en las superficies celulares infectadas, lo que desencadena la liberación de citocinas, causando lisis o apoptosis. Sin embargo, las células NK son únicas, ya que tienen la capacidad de reconocer las células estresadas en ausencia de anticuerpos y MHC, lo que permite una reacción inmune mucho más rápida.

Fueron nombrados "asesinos naturales" debido a la noción inicial de que no requieren activación para matar células a las que les faltan marcadores "propios" de MHC clase 1.  Este papel es especialmente importante porque las células dañinas a las que les faltan marcadores de MHC I no pueden ser detectadas y destruidas por otras células inmunes, como las células de linfocitos T CD8.

Las células NK (que pertenecen al grupo de las células linfoides innatas) se definen como linfocitos granulares grandes (LGL) y constituyen el tercer tipo de células diferenciadas de los linfocitos B y T generadores de progenitores linfoides comunes. Se sabe que las células NK se diferencian y maduran en la médula ósea, los ganglios linfáticos, el bazo, las amígdalas y el timo, donde luego entran en la circulación. Las células NK difieren de las células T asesinas naturales (NKT) fenotípicamente, por origen y por funciones efectoras respectivas; a menudo, la actividad de las células NKT promueve la actividad de las células NK mediante la secreción de interferón gamma. A diferencia de las células NKT, las células NK no expresan los receptores de antígeno de células T (TCR) o el marcador pan T CD3 o los receptores de células B de inmunoglobulinas de superficie (Ig).

Figura 14.1. Los asesinos naturales actúan también por citotoxicidad, aunque están más involucradas en matar células con receptores cancerígenos. (Izquierda) atropormorfización de la serie Células Trabajando (Shimizu & Suzuki, 2015); (derecha arriba) modelo; (derecha abajo) microfotografía de microscopio electrónico con coloración digital.

Además del conocimiento de que las células asesinas naturales son efectoras de la inmunidad innata, investigaciones recientes han descubierto información sobre receptores de células NK tanto activadores como inhibidores que desempeñan funciones funcionales importantes, incluida la auto tolerancia y el mantenimiento de la actividad de las células NK. Las células NK también juegan un papel en la respuesta inmune adaptativa: numerosos experimentos han demostrado su capacidad para adaptarse fácilmente al entorno inmediato y formular memoria inmunológica específica de antígeno, fundamental para responder a infecciones secundarias con el mismo antígeno. El papel de las células NK en las respuestas inmunes innatas y adaptativas es cada vez más importante en la investigación que utiliza la actividad de las células NK como una posible terapia contra el cáncer.

  14.2 Asesinas naturales T

Las células T asesinas naturales (NKT) son un grupo heterogéneo de células T que comparten propiedades de las células T y las células asesinas naturales. Muchas de estas células reconocen la molécula CD1d no polimórfica, una molécula presentadora de antígeno que une lípidos y glucolípidos propios y extraños. Constituyen solo aproximadamente el 0.1% de todas las células T de sangre periférica. Las células T asesinas naturales no deben confundirse con las células asesinas naturales.

Figura 14.2. Los asesinos naturales T matan por citotoxicidad emitiendo enzimas como perforina que matan a su blanco y todo lo que esté alrededor, incluyendo células normales. (Izquierda) atropormorfización de la serie Células Trabajando (Shimizu & Suzuki, 2015); (derecha arriba) modelo; (derecha abajo) microfotografía de microscopio óptico.

Tras la activación, las células NKT pueden producir grandes cantidades de interferón gamma, IL-4 y factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos, así como múltiples otras citocinas y quimiocinas (como IL-2, Interleucina-13, Interleucina-17 , Interleucina-21 y TNF-alfa). Las células (NKT) reconocen los agentes lipídicos microbianos protegidos que son presentados por las células presentadoras de antígeno que expresan CD1d. Esto sirve como una vía para que las células NKT luchen contra las infecciones y mejoren la inmunidad humoral. Las células NKT brindan apoyo y ayuda a las células B, que actúan como defensa microbiana.

Las células NKT parecen ser esenciales para varios aspectos de la inmunidad porque se ha demostrado que su disfunción o deficiencia conduce al desarrollo de enfermedades autoinmunes (como diabetes o aterosclerosis) y cánceres. Las células NKT han sido recientemente implicadas en la progresión de la enfermedad del asma humana. El potencial clínico de las células NKT radica en la liberación rápida de citocinas (como IL-2, IFN-gamma, TNF-alfa e IL-4) que promueven o suprimen diferentes respuestas inmunes. La mayoría de los ensayos clínicos con células NKT se han realizado con células asesinas inducidas por citoquinas (CIK).

El subconjunto más conocido de células NKT dependientes de CD1d expresa una cadena α del receptor de células T (TCR) invariante. Estos se conocen como células tipo I o células NKT invariantes (iNKT). Son notables por su capacidad de responder rápidamente a las señales de peligro y las citocinas proinflamatorias. Una vez activados, participan en funciones efectoras, como la transactivación NK, la activación y diferenciación de células T, la activación de células B, la activación de células dendríticas y la actividad de presentación cruzada, y la activación de macrófagos.

Actualmente, hay cinco subconjuntos de células iNKT principales. Estas células del subconjunto producen un conjunto diferente de citocinas una vez activadas. Los subtipos iNKT1, iNKT2 e iNKT17 reflejan los subconjuntos de células Th en la producción de citocinas. Además, hay subtipos especializados en la función de tipo folicular auxiliar T y las funciones reguladoras dependientes de Il-10. Una vez activadas, las células iNKT pueden afectar el tipo y la fuerza de una respuesta inmune. Se involucran en interacciones cruzadas con otras células inmunes, como las células dendríticas, los neutrófilos y los linfocitos. La activación se produce mediante el compromiso con su TCR invariante. Las células iNKT también se pueden activar indirectamente a través de la señalización de citoquinas.

  14.3 Linfocitos T auxiliares (células T CD4)

Activan otras células inmunes en un ataque orquestado contra un patógeno específico. Se distinguen de los TCD8 por la presencia de la proteína CD4 en su superficie. Este es uno de los primeros y más importantes pasos para iniciar una respuesta inmune adaptativa. Casi todas las células B requieren la ayuda de las células T CD4 antes de que puedan madurar y diferenciarse en células plasmáticas secretoras de anticuerpos. Las células B se activan por interacción directa con una célula T CD4 que es específica para el mismo antígeno. Por lo tanto, la formación de anticuerpos requiere la activación de las células T y las células B capaces de interactuar específicamente con el mismo antígeno.

La importancia de las células TCD4 se hace evidente cuando se consideran los efectos devastadores provocados por el VIH, el virus que causa el SIDA. Las células T CD4 son los objetivos principales del VIH. La mayoría de las personas infectadas por el VIH permanecen libres de síntomas siempre que su recuento de células TCD4 permanezca relativamente alto: más de 500 células / L de sangre (el recuento normal es superior a 1000 células / L).

Figura 14.3. El linfocito T CD4 es responsable de coordinar la respuesta inmune a amenazas específicas de largo aliento, aunque a primera vista parecen algo sosos, su importancia se hace evidente cuando están ausentes, como en la infección por VIH. (Izquierda) atropormorfización de la serie Células Trabajando (Shimizu & Suzuki, 2015); (derecha) microfotografía de microscopio electrónico con coloreado digital.

Una vez que el recuento cae por debajo de aproximadamente 200 células / L, una persona desarrolla SIDA en toda regla y se vuelve propensa al ataque de patógenos virales y celulares. Lo paradójico es que el resto del sistema inmune permanece intacto y con pleno potencial de combatir las infecciones, pero, sin estos linfocitos, no se genera una respuesta inmune adaptativa.

  14.4 Linfocitos T reguladores (células TReg)

Son principalmente células inhibidoras que suprimen la proliferación y las actividades de varios tipos de células inmunes. Prácticamente todas las actividades supresoras de las células TReg se han estudiado in vitro, por lo que queda mucho menos claro cómo operan estas células en el cuerpo. Las células TReg se caracterizan por la posesión de marcadores de superficie CD4CD25 y se cree que juegan un papel importante en la limitación de la inflamación y en el mantenimiento de la auto-tolerancia inmunológica. Las células TReg llevan a cabo esta última actividad al suprimir los TCD8 que transportan receptores autorreactivos para que no ataquen las propias células del cuerpo. Las células TReg también parecen proteger al feto del ataque inmunológico de la madre embarazada. Por otro lado, estas mismas células pueden resultar perjudiciales para nuestra salud al evitar que el sistema inmunitario elimine las células tumorales del cuerpo. La diferenciación de las células T Reg requiere la estimulación por la citocina IL-2 y conduce a la expresión por parte de las células de un factor de transcripción clave, FOXP3. Las mutaciones en el gen FOXP3 provocan una enfermedad mortal (IPEX), que se caracteriza por una autoinmunidad grave en los recién nacidos.

Figura 14.4. Es responsable de modular a los linfocitos TCD4 para que no se sobre-activen, muchas de ellas son linfocitos T CD8 que hubieran atacado al propio cuerpo y por tal razón, son reencausadas a roles diferentes. (Izquierda) atropormorfización de la serie Células Trabajando (Shimizu & Suzuki, 2015); (derecha) microfotografía de microscopio electrónico con coloreado digital.

Se sospecha ampliamente que los defectos en las células T Reg juegan un papel clave en el desarrollo de la mayoría de las enfermedades autoinmunes. Los estudios de células T Reg han demostrado directamente que la homeostasis en el sistema inmune requiere un equilibrio estrecho entre las influencias estimuladoras e inhibitorias.

15. Linfocitos T citotóxicos (CD8)

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Los linfocitos T citotóxicos poseen una proteína de superficie llamada CD8 (designación de grupo 8) y se denominan células TCD8, y son de hecho los que discutimos en el texto anterior. Detectan las células del cuerpo con marcadores anómalos para infecciones intracelulares o tumorales. En circunstancias normales, las células sanas no se ven dañadas por los TCD8, pero las células envejecidas o infectadas, y posiblemente algunas células malignas, son atacadas y asesinadas. Los TCD8 matan las células objetivo al inducirlas a sufrir apoptosis. Se han descrito dos vías distintas de destrucción celular.

Figura 15.1. Los linfocitos T CD8 ingenuos, al igual que sus contrapartes B ingenuos son afines a muy pocos epitopos, pero aún no se han adaptado a ellos.

En una vía, el TCD8 libera perforinas y granzimas en un espacio cerrado entre las células. Las perforinas son proteínas que se ensamblan dentro de la membrana de la célula objetivo para formar canales transmembrana. Las granzimas son enzimas proteolíticas que ingresan a los canales de perforina y activan las caspasas, que son las enzimas proteolíticas que inician la respuesta apoptótica. En la ruta alternativa, el TCD8 se une a un receptor en la superficie de la célula objetivo, activando una ruta suicida en la célula objetivo similar a la de la Figura 15.39. Al matar las células infectadas, los TCD8 eliminan virus, bacterias, levaduras, protozoos y parásitos una vez que han llegado a las células anfitrionas y ya no son accesibles a los anticuerpos circulantes.

  15.1 Presentación de antígeno

Mientras que cualquier célula infectada puede servir como CPA para activar las células T, ciertos tipos de Células Presentadoras de Antígeno "profesionales" están especializados (como la piel y las vías respiratorias) debido a su contacto constante con los patógenos. Las células dendríticas están equipadas con una amplia variedad de receptores capaces de reconocer prácticamente cualquier tipo de patógeno. Esta propiedad convierte a las células dendríticas en un componente principal del sistema inmune innato. Como se discute en los siguientes párrafos, las células dendriticas utilizan la información sobre los patógenos que ingieren para iniciar una respuesta de las células apropiadas del sistema inmune adaptativo.

Cuando están presentes en los tejidos periféricos del cuerpo, las células dendríticas inmaduras reconocen e ingieren microbios y otros materiales extraños por fagocitosis. Una vez que un microbio es llevado a una célula dendrítica, debe procesarse antes de que sus componentes puedan presentarse a otra célula. El procesamiento del antígeno requiere que el material ingerido se fragmente enzimáticamente en el citoplasma y los fragmentos se muevan a la superficie celular, este es un proceso de digestión que no posee objetivos de nutrición. las células dendríticas que han procesado el antígeno migran a los ganglios linfáticos cercanos donde se diferencian en células maduras que presentan antígeno.

  15.2 Activación

Al igual que las células B, las células T CD8 también están sujetas a un proceso de selección clonal. Las células T CD8 poseen una proteína de la superficie celular, llamada receptor de células T CD8, que les permite interactuar específicamente con un antígeno particular. Al igual que las moléculas de anticuerpos que sirven como receptores de células B, las proteínas que sirven como receptores de células T CD8 existen como una gran población de moléculas que tienen sitios de combinación de formas diferentes. Así como cada célula B produce solo una especie de anticuerpo, cada célula T tiene una sola especie de receptor de células T CD8. Se estima que los humanos adultos poseen aproximadamente 10¹² células T CD8 que, colectivamente, exhiben más de 10⁷ receptores de antígeno diferentes. Las células T CD8 son activadas por fragmentos de antígenos que se muestran en las superficies de otras células, llamadas células presentadoras de antígeno (CPA). Considere lo que sucedería si una célula de hígado o riñón se infectara con un virus. La célula infectada exhibiría porciones de las proteínas virales en su superficie, permitiendo que la célula infectada se una a una célula T CD8 con el receptor de células T CD8 apropiado (afín). Como resultado de esta presentación, el sistema inmune se alerta de la entrada de un patógeno específico.

Figura 15.2. Los linfocitos T CD8 citotoxicos son peligrosos, por lo que su activación está mediada por su interacción con las células dendríticas, su efecto es la destrucción por citotoxinas de las células blanco y la periferia, aun cuando las células periféricas no muestren síntomas de infección.

Una vez en un ganglio linfático, las células dendríticas entran en contacto con un gran conjunto de células T CD8, incluido un porcentaje diminuto cuyos receptores de células T CD8 pueden unirse específicamente con el antígeno extraño procesado, que activa la célula T CD8. Este proceso dinámico de interacciones de células dendríticas y linfocitos T CD8 se ha visualizado recientemente en tejidos vivos de ganglios linfáticos mediante imágenes microscópicas de células marcadas con fluorescencia. En ausencia de antígeno, una célula dendrítica dada puede interactuar transitoriamente con hasta 500 a 5000 células T CD8 diferentes, permaneciendo en contacto con cada célula durante solo unos minutos. En contraste, cuando la célula dendrítica muestra un antígeno que es específicamente reconocido por el receptor de la célula T CD8, se ve que la interacción entre las células dura un período de horas, lo que lleva a la activación de la célula T CD8, como lo demuestra un aumento transitorio en la concentración citosólica de Ca²⁺.

  15.3 Proliferación e hipermutación con selección natural de clones

Una vez activada, una célula T CD8 prolifera para formar generaciones de clones imperfectos de células T CD8 que tienen el mismo receptor de células T CD8, con detalles variables. Se estima que una sola célula T CD8 activada puede dividirse de tres a cuatro veces por día durante varios días, generando una población tremenda de células T CD8 capaces de interactuar con el antígeno extraño. La proliferación masiva de linfocitos T CD8 específicos en respuesta a una infección a menudo se refleja en el agrandamiento de los ganglios linfáticos locales. Cada generación de clones experimenta selección por afinidad, aquellos que al azar son más afines a su antígeno, proliferan más, con variables aleatorias, y en la siguiente generación se repite, aumentando la afinidad poco a poco. Una vez que se ha eliminado el antígeno extraño, la gran mayoría de la población de células T CD8 expandida muere por apoptosis, dejando atrás una población relativamente pequeña de células T CD8 de memoria capaces de responder rápidamente, pues han sido seleccionadas darwinianamente, en caso de contacto futuro con el mismo patógeno.

Figura 15.3. La proliferación clonal es importante ya que hay muy pocos linfocitos para cada epitopo específico, al activarse y proliferar se vuelven lo suficientemente numerosos como para destruir efectivamente las células infectadas. A demás al proliferar, los linfocitos hipermutan, y en cada generación, los mejores se reproducen más, aumentando su efectividad con el tiempo.

  15.4 Efecto citotóxico

A diferencia de las células B, que secretan anticuerpos, las células T CD8 llevan a cabo su función asignada a través de interacciones directas con otras células, incluidas las células B, otras células T o células diana ubicadas en todo el cuerpo. Esta interacción célula-célula puede conducir a la activación, inactivación o muerte de la otra célula. Además del contacto directo con las células, muchas interacciones con las células T CD8 están mediadas por mensajeros químicos altamente activos, llamados citocinas, que funcionan a concentraciones muy bajas. Las citocinas son pequeñas proteínas secretadas producidas por una amplia variedad de células e incluyen interferones (IFN), interleucinas (IL) y factores de necrosis tumoral (TNF).

Las citocinas se unen a receptores específicos en la superficie de una célula que responde, generando una señal interna que altera la actividad de la célula. Al responder a una citocina, una célula puede prepararse para dividirse, sufrir diferenciación o secretar sus propias citocinas. Una familia de citocinas pequeñas, llamadas quimiocinas, actúan principalmente como quimioatrayentes que estimulan la migración de linfocitos al tejido inflamado.

Los diferentes tipos de linfocitos y fagocitos poseen receptores para diferentes quimiocinas, de modo que sus patrones de migración pueden controlarse por separado. Tres subclases principales de células T se pueden distinguir por las proteínas en sus superficies y sus funciones biológicas. Hay que destacar que el efecto citotóxico no distingue células sanas de infectadas, por lo que estas células matan a las infectadas y todas las periféricas. Aunque a nuestros ojos humanos, esto puede parecer injusto, esto se debe a que una célula infectada en sus etapas iniciales no expresa proteínas virales en su superficie, por lo que es probable que las células vecinas a una infectada, también lo estén.

  15.5 Generación de memoria

Las células T de memoria son un subconjunto de células T que combaten la infección y el cáncer (también conocidas como linfocitos T) que se han encontrado y respondieron previamente a su antígeno afín, por lo que son del tipo CD8; así, a menudo se aplica el término célula T CD8 con experiencia en antígeno. Dichas células T pueden reconocer invasores extraños, como bacterias o virus, así como células cancerosas. Las células T de memoria se han "especializado" al encontrar antígeno durante una infección previa, encuentro con cáncer o vacunación previa, y debido a que experimentaron la hipermutación somática con selección natural de clones, son mucho más afines de los linfocitos T ingenuos, a menos que el agente infeccioso hubiera mutado. En un segundo encuentro con el invasor, las células T de memoria pueden reproducirse para generar una respuesta inmune más rápida y más fuerte que la primera vez que el sistema inmune respondió al patógeno que ingresó al cuerpo. Este comportamiento se utiliza en los ensayos de proliferación de linfocitos T, que pueden revelar la exposición a antígenos específicos.

Figura 15.4. La memoria T es homóloga a la memoria B, y permite al cuerpo responder efectivamente contra el mismo agente, sin que exista tiempo muerto de respuesta y por ende síntomas graves de enfermedad.

16. Linfocitos B

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Las células B, también conocidas como linfocitos B, son un tipo de glóbulo blanco del subtipo de linfocitos. Funcionan en el componente de inmunidad humoral “mediado por proteínas solubles en plasma” del sistema inmunitario adaptativo mediante la secreción de anticuerpos “que son las proteínas solubles en plasma”. Además, las células B presentan antígeno (también se clasifican como células presentadoras de antígeno (APC) profesionales) y secretan citocinas. En los mamíferos, las células B maduran en la médula ósea, que se encuentra en el núcleo de la mayoría de los huesos. En las aves, las células B maduran en la bolsa de Fabricius, un órgano linfoide. Las células B, a diferencia de las otras clases de linfocitos, las células T CD4, T CD8, reguladoras, asesinas naturales y asesinas naturales T, expresan receptores de células B (BCR) en su membrana celular. Los BCR permiten que la célula B se una a un antígeno específico, hasta aquí funcinan igual que los TCR, pero las células B iniciarán una respuesta de anticuerpos, segregando proteínas con dos extremos, uno específico que se une al antígeno y otro conservado que estimula otras partes del sistema inmune de varias formas.

  16.1 Desarrollo

Las células B se desarrollan a partir de células madre hematopoyéticas (HSC) que se originan en la médula ósea. Las HSC se diferencian primero en células progenitoras multipotentes (MPP), luego en células progenitoras linfoides comunes (CLP). A partir de aquí, su desarrollo en células B ocurre en varias etapas (Figura 16.1), cada una marcada por varios patrones de expresión génica y arreglos de loci de genes de cadena H y cadena L de inmunoglobulina, este último debido a que las células B experimentan recombinación V(D)J a medida que se desarrollan.

Figura 16.1. Desarrollo temprano de células B: de células madre a células B inmaduras, ingenuas o vírgenes.

Las células B se someten a dos tipos de selección mientras se desarrollan en la médula ósea para garantizar un desarrollo adecuado. La selección positiva ocurre a través de señalización independiente del antígeno que involucra tanto el pre-BCR como el BCR. Si estos receptores no se unen a su ligando, las células B no reciben las señales adecuadas y dejan de desarrollarse. La selección negativa ocurre a través de la unión del autoantígeno con el BCR; Si el BCR puede unirse fuertemente al autoantígeno, entonces la célula B experimenta uno de los cuatro destinos: eliminación clonal, edición del receptor, anergia o ignorancia (la célula B ignora la señal y continúa el desarrollo). Este proceso de selección negativa conduce a un estado de tolerancia central, en el que las células B maduras no se unen con los antígenos propios presentes en la médula ósea u otros tejidos del cuerpo, evitando un síndrome autoinmune, aunque claro, no siempre sirve.

Para completar el desarrollo, las células B inmaduras migran desde la médula ósea al bazo como células B de transición, pasando por dos etapas de transición: T1 y T2. A lo largo de su migración al bazo y después de la entrada del bazo, se consideran células B T1. Dentro del bazo, las células B T1 pasan a B T2. Las células B T2 se diferencian en células B foliculares (FO) o células B de la zona marginal (MZ) dependiendo de las señales recibidas a través del BCR y otros receptores. Una vez diferenciados, ahora se consideran células B maduras o células B ingenuas o virgenes.

  16.2 Activación

La activación celular ocurre en los órganos linfoides secundarios (SLO), como el bazo y los ganglios linfáticos. Después de que las células B maduran en la médula ósea, migran a través de la sangre a los SLO, que reciben un suministro constante de antígeno a través de la linfa circulante. En el SLO, la activación de las células B mediada por los linfocitos T CD4 comienza cuando la célula B se une a un antígeno a través de su BCR. 

Figura 16.2. Las células B activadas producen anticuerpos. (Izquierda) atropormorfización de la serie Células Trabajando (Shimizu & Suzuki, 2015); (derecha arriba) modelo; (derecha abajo) microfotografía de microscopio electrónico con coloreado digital.

  16.3 Complejo mayor de histocompatibilidad

El complejo principal de histocompatibilidad (MHC) es un conjunto de genes que codifican las proteínas de la superficie celular esenciales para que el sistema inmune adquirido reconozca moléculas extrañas en los vertebrados, lo que a su vez determina la histocompatibilidad. La función principal de las moléculas de MHC es unirse a los antígenos derivados de los patógenos y mostrarlos en la superficie celular para su reconocimiento por las células T apropiadas, aunque también pueden generarse al ocurrir mutaciones que afectan la red metabólica interna, alertando de las primeras etapas de una célula cancerígena. Las moléculas de MHC median las interacciones de los leucocitos, también llamados glóbulos blancos, que son células inmunes, con otros leucocitos o con células del cuerpo. El MHC determina la compatibilidad de los donantes para el trasplante de órganos, así como la susceptibilidad de uno a una enfermedad autoinmune a través de la inmunización de reacción cruzada. El MHC humano también se llama complejo HLA (antígeno leucocitario humano). El MHC en ratones se llama complejo H-2.

En una célula, las moléculas de proteína del propio fenotipo del anfitrión o de otras entidades biológicas se sintetizan y degradan continuamente. Cada molécula de MHC en la superficie celular muestra una fracción molecular de una proteína, llamada epítopo. El antígeno presentado puede ser propio o no propio, evitando así que el sistema inmune de un organismo apunte a sus propias células. En su totalidad, la población de MHC es como un medidor que indica el equilibrio de proteínas dentro de la célula.

La familia de genes MHC se divide en tres subgrupos: MHC clase I, MHC clase II y MHC clase III. Las moléculas de MHC de clase I tienen una subunidad de microglobulina β2 que solo pueden reconocer los correceptores CD8. Las moléculas de MHC de clase II tienen subunidades β1 y β2 y pueden ser reconocidas por los correceptores CD4. De esta manera, las moléculas de MHC acompañan a qué tipo de linfocitos pueden unirse al antígeno dado con alta afinidad, ya que diferentes linfocitos expresan diferentes co-receptores del receptor de células T (TCR) que evita que maten a las células propias, es algo así como una cédula de identidad, la cual puede perderse al ser infectados o al sufrir mutaciones cancerígenas. La diversidad de la presentación del antígeno, mediada por las clases de MHC I y II, se logra al menos de tres maneras:

👉      el repertorio de MHC de un organismo es poligénico (a través de múltiples genes que interactúan);

👉      la expresión de MHC es codominante (de ambos conjuntos de alelos heredados);

👉      las variantes del gen MHC son altamente polimórficas (que varían de un organismo a otro dentro de una especie con más de 100 alelos por gen).

Se ha observado un complejo importante de histocompatibilidad y selección sexual en ratones macho que toman decisiones de pareja de hembras con diferentes MHC y, por lo tanto, demuestran la selección sexual. Además, al menos para la presentación de MHC I, ha habido evidencia de empalme de péptidos antigénicos que puede combinar péptidos de diferentes proteínas, aumentando enormemente la diversidad de antígenos.

 

17. Anticuerpos 1, estructura y tipos

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Un anticuerpo (Ab), también conocido como inmunoglobulina (Ig), es una proteína grande en forma de Y (Figura 17.1) producida principalmente por células plasmáticas que el sistema inmunitario utiliza para neutralizar patógenos como bacterias y virus patógenos. El anticuerpo reconoce una molécula única del patógeno, llamada antígeno, a través de la región variable de unión al antígeno del fragmento (Fab). Cada punta de la "Y" de un anticuerpo contiene un paratopo (análogo a una cerradura) que es específico para un epítopo particular (de manera similar, análogo a una llave) en un antígeno, permitiendo que estas dos estructuras se unan con precisión magnética. Usando este mecanismo de unión, un anticuerpo puede marcar un microbio o una célula infectada para ser atacado por otras partes del sistema inmune, o puede neutralizar su objetivo directamente (por ejemplo, inhibiendo una parte de un microbio que es esencial para su invasión y supervivencia). Dependiendo del antígeno, la unión puede impedir el proceso biológico que causa la enfermedad o puede activar los macrófagos para destruir la sustancia extraña. La capacidad de un anticuerpo para comunicarse con los otros componentes del sistema inmune está mediada a través de su región Fc (ubicada en la base de la "Y"), que contiene un sitio de glucosilación conservado involucrado en estas interacciones. La producción de anticuerpos es la función principal del sistema inmune humoral.

Figura 17.1. Modelo esquemático que muestra la estructura del dominio de una molécula de IgG. La estructura terciaria de cada dominio de Ig se mantiene mediante un enlace disulfuro. Los dominios que comprenden una región constante de la cadena de polipéptidos se indican con la letra C; los dominios que comprenden una región variable se indican con la letra V. Cada cadena pesada contiene tres regiones CH (CH1, CH2, CH3) y una región VH en el extremo N-terminal del polipéptido. Cada cadena ligera contiene una región CL y una VL en su extremo N-terminal. Las regiones variables de cada luz y la cadena pesada forma un sitio de combinación de antígeno. Cada molécula de IgG en forma de Y contiene dos sitios de combinación de antígeno idénticos. Cada molécula de IgG puede fragmentarse mediante un tratamiento proteolítico suave en dos fragmentos Fab que contienen los sitios de combinación de antígeno y un fragmento Fc.

  17.1 Estructura básica

Los anticuerpos son proteínas plasmáticas globulares pesadas (~ 150 kDa). El tamaño de una molécula de anticuerpo es de aproximadamente 10 nm. Tienen cadenas de azúcar (glucanos) agregadas a los residuos de aminoácidos conservados. En otras palabras, los anticuerpos son glicoproteínas. Los glicanos unidos son de importancia crítica para la estructura y función del anticuerpo. Entre otras cosas, los glicanos expresados ​​pueden modular la afinidad de un anticuerpo por sus sitios de unión a antígeno correspondientes.

La unidad funcional básica de cada anticuerpo es un monómero de inmunoglobulina (Ig) (que contiene solo una unidad de Ig); los anticuerpos secretados también pueden ser diméricos con dos unidades de Ig como con IgA, tetraméricos con cuatro unidades de Ig como IgM en peces, o pentaméricos con cinco unidades de Ig, como IgM de mamífero, lo cual implica un proceso evolutivo basado en duplicaciones de gen de manera contigua o en bucles, que crea proteínas copiadas pero pegadas.

Figura 17.2. Cada anticuerpo se une a un antígeno específico; Una interacción similar a una cerradura y llave.

El monómero Ig es una molécula en forma de "Y" que consta de cuatro cadenas de polipéptidos; dos cadenas pesadas idénticas y dos cadenas ligeras idénticas conectadas por enlaces disulfuro. Cada cadena está compuesta de dominios estructurales llamados dominios de inmunoglobulina. Estos dominios contienen aproximadamente 70-110 aminoácidos y se clasifican en diferentes categorías (por ejemplo, variable o IgV, y constante o IgC) según su tamaño y función. Tienen un pliegue característico de inmunoglobulina en el que dos láminas beta crean una forma de "emparedado", unidas por interacciones entre cisteínas conservadas y otros aminoácidos cargados.

  17.2 La cadena pesada

Hay cinco tipos de cadenas pesadas de Ig de mamíferos denotadas por las letras griegas: α, δ, ε, γ y μ. El tipo de cadena pesada presente define la clase de anticuerpo; estas cadenas se encuentran en los anticuerpos IgA, IgD, IgE, IgG e IgM, respectivamente. Las cadenas pesadas distintas difieren en tamaño y composición; α y γ contienen aproximadamente 450 aminoácidos, mientras que μ y ε tienen aproximadamente 550 aminoácidos.

Figura 17.3. Isotipos de inmunoglobulina. Representación esquemática de las cinco clases de inmunoglobulinas o isotipos en mamíferos.

Cada cadena pesada tiene dos regiones, la región constante y la región variable. La región constante es idéntica en todos los anticuerpos del mismo isotipo, pero difiere en los anticuerpos de diferentes isotipos. Las cadenas pesadas γ, α y δ tienen una región constante compuesta por tres dominios de Ig en tándem (en una línea) y una región bisagra para mayor flexibilidad; las cadenas pesadas μ y ε tienen una región constante compuesta por cuatro dominios de inmunoglobulina. La región variable de la cadena pesada difiere en los anticuerpos producidos por diferentes células B, pero es la misma para todos los anticuerpos producidos por una sola célula B o clon de células B. La región variable de cada cadena pesada tiene aproximadamente 110 aminoácidos de longitud y está compuesta por un único dominio de Ig.

  17.3 Cadena ligera

En los mamíferos hay dos tipos de cadena ligera de inmunoglobulina, que se denominan lambda (λ) y kappa (κ). Una cadena ligera tiene dos dominios sucesivos: un dominio constante y un dominio variable. La longitud aproximada de una cadena ligera es de 211 a 217 aminoácidos. Cada anticuerpo contiene dos cadenas ligeras que son siempre idénticas; solo un tipo de cadena ligera, κ o λ, está presente por anticuerpo en mamíferos. Otros tipos de cadenas ligeras, como la cadena iota (ι), se encuentran en otros vertebrados como los tiburones (Chondrichthyes) y los peces óseos (Teleostei). Se ha demostrado que el reordenamiento de las cadenas ligeras lambda de Ig en humanos puede conducir a la eliminación de algunos genes codificadores de proteínas ubicados entre subgenes variables de lambda, pero esto probablemente no sea patógeno de ninguna manera, ya que estos genes no se expresan en Células B.

  17.4 Tipos de anticuerpos

Los anticuerpos pueden venir en diferentes variedades conocidas como isotipos o clases. En los mamíferos placentarios hay cinco isotipos de anticuerpos conocidos como IgA, IgD, IgE, IgG e IgM. Cada uno de ellos tiene un prefijo "Ig" que significa inmunoglobulina (un nombre que a veces se usa indistintamente con anticuerpos) y difiere en sus propiedades biológicas, ubicaciones funcionales y capacidad para tratar con diferentes antígenos. Los diferentes sufijos de los isotipos de anticuerpos denotan los diferentes tipos de cadenas pesadas que contiene el anticuerpo, con cada clase de cadena pesada nombrada alfabéticamente: α (alfa), γ (gamma), δ (delta), ε (epsilon) y μ (mu) Esto da lugar a IgA, IgG, IgD, IgE e IgM, respectivamente.

👉      IgA: Se encuentra en áreas de la mucosa, como el intestino, el tracto respiratorio y el tracto urogenital, y evita la colonización por patógenos. También se encuentra en la saliva, las lágrimas y la leche materna.

👉      IgD: Funciona principalmente como un receptor de antígeno en células B que no han sido expuestas a antígenos.  Se ha demostrado que activa los basófilos y los mastocitos para producir factores antimicrobianos.

👉      IgE: Se une a los alérgenos y desencadena la liberación de histamina de los mastocitos y basófilos, y está involucrado en la alergia. También protege contra gusanos parásitos.

👉      IgG: En sus cuatro formas, proporciona la mayoría de la inmunidad basada en anticuerpos contra los patógenos invasores. El único anticuerpo capaz de cruzar la placenta para proporcionar inmunidad pasiva al feto.

👉      IgM: Expresado en la superficie de las células B (monómero) y en forma secretada (pentámero) con muy alta avidez. Elimina los patógenos en las primeras etapas de la inmunidad mediada por células B (humoral) antes de que haya suficiente IgG.

El isotipo del anticuerpo de una célula B cambia durante el desarrollo y la activación celular. Las células B inmaduras, que nunca han estado expuestas a un antígeno, expresan solo el isotipo IgM en una forma unida a la superficie celular. El linfocito B, en esta forma lista para responder, se conoce como "linfocito B ingenuo o virgen". El ingenuo linfocito B expresa tanto la IgM de superficie como la IgD. La coexpresión de estos dos isotipos de inmunoglobulina hace que las células B estén listas para responder al antígeno. La activación de las células B sigue al compromiso de la molécula de anticuerpo unida a la célula con un antígeno, lo que hace que la célula se divida y se diferencie en una célula productora de anticuerpos llamada célula plasmática. En esta forma activada, la célula B comienza a producir anticuerpos en una forma secretada en lugar de una forma unida a la membrana. Algunas células hijas de las células B activadas experimentan un cambio de isotipo, un mecanismo que hace que la producción de anticuerpos cambie de IgM o IgD a los otros isotipos de anticuerpos, IgE, IgA o IgG, que tienen funciones definidas en el sistema inmune.

Existen otras inmunoglobulinas que no están presentes en los mamíferos:

👉      IgY: Encontrado en pájaros y reptiles, y posiblemente debió estar presente en los dinosaurios; relacionado con la IgG de mamíferos.

👉      IgW: Encontrado en tiburones y maantarayas, está relacionada con la IgD.

18. Anticuerpos 2, funcionamiento

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  18.1 Región hipervariable

Diferentes partes de un anticuerpo tienen diferentes funciones. Específicamente, los "brazos" (que generalmente son idénticos) contienen sitios que pueden unirse a moléculas específicas, permitiendo el reconocimiento de antígenos específicos. Esta región del anticuerpo se llama región Fab (fragmento, unión a antígeno). Se compone de un dominio constante y uno variable de cada cadena pesada y ligera del anticuerpo. El paratopo en el extremo amino terminal del monómero de anticuerpos está conformado por los dominios variables de las cadenas pesadas y ligeras. El dominio variable también se conoce como la región FV y es la región más importante para unirse a los antígenos. Para ser específicos, los bucles variables de cadenas β, tres en las cadenas ligera (VL) y pesada (VH) son responsables de la unión al antígeno. Estos bucles se denominan regiones determinantes de complementariedad (CDR).

  18.2 Región constante

La base de la Y juega un papel en la modulación de la actividad de las células inmunes. Esta región se llama región Fc (fragmento, cristalizable) y está compuesta por dos cadenas pesadas que contribuyen con dos o tres dominios constantes dependiendo de la clase del anticuerpo. Por lo tanto, la región Fc asegura que cada anticuerpo genere una respuesta inmune apropiada para un antígeno dado, al unirse a una clase específica de receptores Fc y otras moléculas inmunes, como las proteínas del complemento. Al hacerlo, media diferentes efectos fisiológicos, incluido el reconocimiento de partículas opsonizadas (que se unen a FcγR), la lisis de las células (que se une al complemento) y la desgranulación de mastocitos, basófilos y eosinófilos.

En general los efectos son:

👉      Neutralización, en la cual los anticuerpos neutralizantes bloquean partes de la superficie de una célula bacteriana o virión para que su ataque sea ineficaz

👉      Aglutinación, en la cual los anticuerpos "unen" células extrañas en grupos que son objetivos atractivos para la fagocitosis

👉      Precipitación, en la que los anticuerpos se "pegan" a antígenos solubles en suero, obligándolos a precipitarse de la solución en grupos que son objetivos atractivos para la fagocitosis

👉      La activación del complemento (fijación), en la que los anticuerpos que se enganchan en una célula extraña estimulan el complemento “conjunto de proteínas solubles que viajan en el plasma” para atacarlo con un complejo de ataque de membrana, lo que conduce a lo siguiente:

Lisis de la célula extraña

Fomento de la inflamación mediante la atracción quimiotáctica de células inflamatorias.

  18.3 Memoria inmune

Las células B activadas se diferencian en células productoras de anticuerpos llamadas células plasmáticas que secretan anticuerpos solubles o células de memoria que sobreviven en el cuerpo durante años para permitir que el sistema inmunitario recuerde un antígeno y responda más rápido en futuras exposiciones, después de todo la hipermutacion somática posee el problema clásico del darwinismo, es lenta y gradual, por lo que un linfocito B hipermutado de memoria será más efectivo que un linfocito B ingénuo.

Figura 18.1. Al igual que las células T de memoria, su función es proliferar más rápido que sus homólogos ingenuos, permitiendo una respuesta inmune más efectiva y con menos o nulos síntomas de enfermedades.

En las etapas prenatal y neonatal de la vida, la inmunización pasiva de la madre proporciona la presencia de anticuerpos ya especializados por hipermutación somática a los agentes del ambiente. La producción temprana de anticuerpos endógenos varía para diferentes tipos de anticuerpos, y generalmente aparece dentro de los primeros años de vida, aunque, estos inicialmente son soplo recombinantes vírgenes V (D) J, y por lo tanto poco afines, lo que hace de la infancia una etapa peligrosa de la vida en la que el sistema inmune debe madurar. Como los anticuerpos existen libremente en el torrente sanguíneo, se dice que son parte del sistema inmune humoral (basado en proteínas independientes de células).

Los anticuerpos circulantes son producidos por células B clonales que responden específicamente a un solo antígeno (un ejemplo es un fragmento de proteína de la cápside del virus específico que está atacando). Los anticuerpos contribuyen a la inmunidad de tres maneras:

👉      evitan que los patógenos entren o dañen las células al unirse a ellos;

👉      estimulan la eliminación de patógenos por los macrófagos y otras células al recubrir el patógeno;

👉      y desencadenan la destrucción de patógenos al estimular otras respuestas inmunes, como la vía del complemento.

Los anticuerpos también desencadenarán la desgranulación de la amina vasoactiva para contribuir a la inmunidad contra ciertos tipos de antígenos (helmintos, alérgenos).

  18.4 El complemento

El sistema del complemento es una parte del sistema inmunitario que mejora (complementa) la capacidad de los anticuerpos y las células fagocíticas para

👉      eliminar los microbios y las células dañadas de un organismo,

👉      promover la inflamación y

👉      atacar la membrana celular del patógeno.

Es parte del sistema inmune innato, que no es adaptable y no cambia durante la vida de un individuo. Sin embargo, el sistema del complemento puede ser reclutado y puesto en acción por los anticuerpos generados por el sistema inmune adaptativo. El sistema del complemento consiste en una serie de pequeñas proteínas que son sintetizadas por el hígado y circulan en la sangre como precursores inactivos. Cuando son estimuladas por uno de varios factores desencadenantes, las proteasas en el sistema cortan proteínas específicas para liberar citocinas e iniciar una cascada amplificadora de nuevas divisiones. El resultado final de esta activación del complemento o cascada de fijación del complemento, es la estimulación de los fagocitos para eliminar el material extraño y dañado, la inflamación para atraer a los fagocitos adicionales y la activación del complejo de ataque de membrana que mata las células. Más de 30 proteínas y fragmentos de proteínas constituyen el sistema del complemento, incluidas las proteínas séricas y los receptores de membrana celular. Representan aproximadamente el 10% de la fracción de globulina del suero sanguíneo.

Tres vías bioquímicas activan el sistema del complemento:

👉      la vía clásica del complemento,

👉      la vía alternativa del complemento

👉      y la vía de la lectina.

El complemento desencadena las siguientes funciones inmunes:

👉      Fagocitosis: al opsonar los antígenos. C3b tiene la actividad opsonizante más importante.

👉      Inflamación: al atraer macrófagos y neutrófilos.

👉      Ataque de membrana: al romper la pared celular de las bacterias.

19. Anticuerpos 3, diversidad

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En realidad, todos los microbios pueden desencadenar una respuesta de anticuerpos. El reconocimiento y la erradicación exitosos de muchos tipos diferentes de microbios requieren diversidad entre los anticuerpos; su composición de aminoácidos varía, lo que les permite interactuar con muchos antígenos diferentes. Se ha estimado que los humanos generan alrededor de 10 mil millones de anticuerpos diferentes, cada uno capaz de unir un epítopo distinto de un antígeno. Aunque se genera un gran repertorio de diferentes anticuerpos en un solo individuo, la cantidad de genes disponibles para producir estas proteínas está limitada por el tamaño del genoma humano. Se han desarrollado varios mecanismos genéticos complejos que permiten que las células B de vertebrados generen un conjunto diverso de anticuerpos a partir de un número relativamente pequeño de genes de anticuerpos, sin tener que recurrir a un diseñador inmediato o a la copia de la superficie de un antígeno como originalmente se pensaba.

  19.1 Variabilidad de dominios

La región cromosómica que codifica un anticuerpo es grande y contiene varios loci genéticos distintos para cada dominio del anticuerpo: la región cromosómica que contiene genes de cadena pesada (IGH @) se encuentra en el cromosoma 14, y los loci que contienen genes de cadena ligera lambda y kappa ( IGL @ e IGK @) se encuentran en los cromosomas 22 y 2 en humanos. Uno de estos dominios se denomina dominio variable, que está presente en cada cadena pesada y ligera de cada anticuerpo, pero puede diferir en diferentes anticuerpos generados a partir de distintas células B. Las diferencias, entre los dominios variables, se encuentran en tres bucles conocidos como regiones hipervariables (HV-1, HV-2 y HV-3) o regiones determinantes de complementariedad (CDR1, CDR2 y CDR3). Las CDR están soportadas dentro de los dominios variables por regiones marco conservadas. El locus de la cadena pesada contiene alrededor de 65 genes de dominio variable diferentes que difieren en sus CDR. La combinación de estos genes con una serie de genes para otros dominios del anticuerpo genera una gran caballería de anticuerpos con un alto grado de variabilidad. Esta combinación se denomina recombinación V (D) J que se analiza a continuación.

  19.2 Recombinación V (D) J

La recombinación somática de inmunoglobulinas, también conocida como recombinación V (D) J, implica la generación de una región variable de inmunoglobulina única. La región variable de cada cadena pesada o ligera de inmunoglobulina está codificada en varias partes, conocidas como segmentos de genes (subgenes). Estos segmentos se denominan segmentos variables (V), diversidad (D) y de unión (J). Los segmentos V, D y J se encuentran en las cadenas pesadas de Ig, pero solo los segmentos V y J se encuentran en las cadenas ligeras de Ig. Existen múltiples copias de los segmentos de genes V, D y J, y están dispuestas en tándem “copias en secuencias lineales” en los genomas de los mamíferos. En la médula ósea, cada célula B en desarrollo ensamblará una región variable de inmunoglobulina seleccionando y combinando aleatoriamente un segmento génico V, uno D y uno J (o un segmento V y un segmento J en la cadena ligera). Como existen múltiples copias de cada tipo de segmento de gen, y se pueden usar diferentes combinaciones de segmentos de gen para generar cada región variable de inmunoglobulina, este proceso genera una gran cantidad de anticuerpos, cada uno con diferentes paratopos y, por lo tanto, diferentes especificidades de antígeno. La reorganización de varios subgenes (es decir, la familia V2) para la inmunoglobulina de cadena ligera lambda se combina con la activación del microARN miR-650, que influye aún más en la biología de las células B.

Figura 19.1. Resumen simplificado de la recombinación V (D) J de cadenas pesadas de inmunoglobulina. La región (D) final es un recombinante aleatorio que permite aumentar la diversidad somática con pocos genes.

Las proteínas RAG juegan un papel importante con la recombinación V (D) J en el corte de ADN en una región particular. Sin la presencia de estas proteínas, la recombinación V (D) J no ocurriría. Después de que una célula B produce un gen de inmunoglobulina funcional durante la recombinación V (D) J, no puede expresar ninguna otra región variable (un proceso conocido como exclusión alélica), por lo que cada célula B puede producir anticuerpos que contienen solo un tipo de cadena variable. Esto se debe a que los genes base originales V, D y J se eliminan en el proceso somático.

  19.3 Hipermitación somática

Aunque la recombinación V (D) J aumenta la diversidad de los anticuerpos más allá de la información genética inicial del individuo, esto es insuficiente para montar una respuesta inmune efectiva, por lo que después de que un linfocito B ha sido comprometido en un tipo concreto de anticuerpo, este puede experimentar otras modificaciones en un ciclo selectivo o de tipo darwiniano llamado hipermutación somática y selección de clones.

Después de la activación con el antígeno, las células B comienzan a proliferar rápidamente. En estas células que se dividen rápidamente, los genes que codifican los dominios variables de las cadenas pesadas y ligeras experimentan una alta tasa de mutación puntual, mediante un proceso llamado hipermutación somática (SHM). La SHM produce aproximadamente un cambio de nucleótidos por gen variable, por división celular. Como consecuencia, cualquier célula B hija adquirirá ligeras diferencias de aminoácidos en los dominios variables de sus cadenas de anticuerpos.

Esto sirve para aumentar la diversidad del conjunto de anticuerpos e impacta la afinidad de unión al antígeno del anticuerpo. Algunas mutaciones puntuales darán lugar a la producción de anticuerpos que tienen una interacción más débil (baja afinidad) con su antígeno que el anticuerpo original, y algunas mutaciones generarán anticuerpos con una interacción más fuerte (alta afinidad). Las células B que expresan anticuerpos de alta afinidad en su superficie recibirán una fuerte señal de supervivencia durante las interacciones con otras células, mientras que aquellas con anticuerpos de baja afinidad no lo harán y morirán por apoptosis. Por lo tanto, las células B que expresan anticuerpos con una mayor afinidad por el antígeno superarán a las que tienen afinidades más débiles por su función y supervivencia, permitiendo que la afinidad promedio de los anticuerpos aumente con el tiempo. El proceso de generar anticuerpos con afinidades de unión aumentadas se denomina maduración por afinidad. La maduración por afinidad ocurre en las células B maduras después de la recombinación V (D) J, y depende de la ayuda de las células T auxiliares siendo uno de los ejemplos de evolución darwiniana más clásicos.

  19.4 Cambio de clase

El cambio de isotipo o clase es un proceso biológico que ocurre después de la activación de la célula B, lo que permite que la célula produzca diferentes clases de anticuerpos (IgA, IgE o IgG). Las diferentes clases de anticuerpos, y por lo tanto las funciones efectoras, se definen por las regiones constantes (C) de la cadena pesada de inmunoglobulina. Inicialmente, las células B ingenuas expresan solo IgM e IgD en la superficie celular con regiones de unión a antígeno idénticas. Cada isotipo está adaptado para una función distinta; por lo tanto, después de la activación, puede ser necesario un anticuerpo con una función efectora IgG, IgA o IgE para eliminar eficazmente un antígeno. El cambio de clase permite que diferentes células hijas de la misma célula B activada e hipermutada produzcan anticuerpos de diferentes isotipos. Solo la región constante de la cadena pesada del anticuerpo cambia durante el cambio de clase; Las regiones variables, y por lo tanto la especificidad del antígeno, permanecen sin cambios. Por lo tanto, la progenie de una sola célula B puede producir anticuerpos, todos específicos para el mismo antígeno, pero con la capacidad de producir la función efectora apropiada para cada desafío antigénico. El cambio de clase se desencadena por las citocinas; El isotipo generado depende de las citocinas presentes en el entorno de las células B.

El cambio de clase ocurre en el locus del gen de la cadena pesada por un mecanismo llamado recombinación de cambio de clase (CSR). Este mecanismo se basa en motivos de nucleótidos conservados, llamados regiones de cambio (S), que se encuentran en el ADN aguas arriba de cada gen de región constante (excepto en la cadena δ). La cadena de ADN se rompe por la actividad de una serie de enzimas en dos regiones S seleccionadas. El exón de dominio variable se vuelve a unir mediante un proceso llamado unión de extremo no homólogo (NHEJ) a la región constante deseada (γ, α o ε). Este proceso da como resultado un gen de inmunoglobulina que codifica un anticuerpo de un isotipo diferente.

 

20. Regulación fisiológica del sistema inmune

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Estudiar la evolución del sistema inmune es algo complejo ya que no es algo que deje evidencia fósil, excepto por las resinas que usan los árboles para cubrir sus lesiones, por lo que debemos basarnos en información de la inmunología comparada de los organismos vivos actualmente.

  21.1 Innato

Es probable que con los primeros vertebrados surgiera un sistema inmunitario adaptativo multicomponente, ya que los invertebrados no generan linfocitos ni una respuesta humoral basada en anticuerpos (Flajnik & Kasahara, 2010). Sin embargo, muchas especies utilizan mecanismos que parecen ser precursores de estos aspectos de la inmunidad de los vertebrados. Los sistemas inmunológicos aparecen incluso en las formas de vida estructuralmente más simples, y las bacterias utilizan un mecanismo de defensa único, llamado sistema de modificación de restricción para protegerse de los patógenos virales, llamados bacteriófagos (Bickle & Krüger, 1993). Los procariotas también poseen inmunidad adquirida, a través de un sistema que usa secuencias CRISPR para retener fragmentos de los genomas de fagos con los que han entrado en contacto en el pasado, lo que les permite bloquear la replicación del virus a través de una forma de interferencia de ARN (Barrangou et al., 2007; Brouns et al., 2008). Los elementos ofensivos del sistema inmunológico también están presentes en eucariotas unicelulares, pero los estudios sobre sus funciones en la defensa son pocos (Bayne, 2003).

Los receptores de reconocimiento de patrones son proteínas utilizadas por casi todos los organismos para identificar moléculas asociadas con patógenos. Los péptidos antimicrobianos llamados defensinas son un componente conservado evolutivamente de la respuesta inmune innata que se encuentra en todos los animales y plantas, representan la forma principal de inmunidad sistémica de los invertebrados (Flajnik & Kasahara, 2010). El sistema del complemento y las células fagocíticas también son utilizados por la mayoría de las formas de vida de los invertebrados. Las ribonucleasas y la vía de interferencia del ARN se conservan en todos los eucariotas y se cree que desempeñan un papel en la respuesta inmunitaria a los virus y (Stram & Kuzntzova, 2006).

A diferencia de los animales, las plantas carecen de células fagocíticas, pero muchas respuestas inmunitarias de las plantas involucran señales químicas sistémicas que se envían a través de una planta (Schneider, 2005). Las células vegetales individuales responden a moléculas asociadas con patógenos conocidos como patrones moleculares asociados a patógenos o PAMP (Jones & Dangl, 2006). Cuando una parte de una planta se infecta, la planta produce una respuesta hipersensible localizada, mediante la cual las células en el sitio de la infección experimentan una rápida apoptosis para prevenir la propagación de la enfermedad a otras partes de la planta. La resistencia sistémica adquirida es un tipo de respuesta defensiva utilizada por las plantas que hace que toda la planta sea resistente a un agente infeccioso en particular (Schneider, 2005). Los mecanismos de silenciamiento del ARN son particularmente importantes en esta respuesta sistémica, ya que pueden bloquear la replicación del virus (Baulcombe, 2004).

  21.2 Adaptativo

El sistema inmunológico adquirido, que se ha estudiado mejor en mamíferos, se originó en los peces con mandíbulas hace aproximadamente 500 millones de años. La mayoría de las moléculas, células, tejidos y mecanismos asociados de este sistema de defensa se encuentran en peces cartilaginosos (Flajnik & Kasahara, 2010). Los receptores de linfocitos, Ig y TCR, se encuentran en todos los vertebrados con mandíbula. La clase de Ig más antigua, la IgM, se une a la membrana y luego se segrega tras la estimulación de las células B de los peces cartilaginosos. Otro isotipo, IgW de tiburón, está relacionado con la IgD de mamíferos. Los TCR, tanto α / β como γ / δ, se encuentran en todos los animales, desde los gnatóstomos hasta los mamíferos. La organización de los segmentos de genes que experimentan reordenamiento de genes difiere en los peces cartilaginosos, que tienen una forma de agrupamiento en comparación con la forma de translocon en los peces óseos a los mamíferos. Como TCR e Ig, el MHC se encuentra solo en vertebrados con mandíbula. Los genes implicados en el procesamiento y presentación de antígenos, así como los genes de clase I y clase II, están estrechamente relacionados con el MHC de casi todas las especies estudiadas.

Figura 21.1 Evolución del sistema inmunológico celular Información sobre el sistema inmunológico celular de especies de invertebrados y vertebrados (Rosental et al., 2018). La tabla de la derecha muestra los tipos de células inmuno-asociadas que se encuentran en cada animal. Los tunicados coloniales contienen células del sistema inmunológico que se encuentran tanto en especies de invertebrados como de vertebrados. Mientras que los amebocitos y los fagocitos grandes se encuentran en B. schlosseri y otras especies de invertebrados (amarillo y naranja), las células fagocíticas de linaje mieloide se han encontrado hasta ahora sólo en B. schlosseri y vertebrados (rojo). Se han identificado células de mórula citotóxicas en B. schlosseri y es probable que existan en algunas otras especies de invertebrados (turquesa), pero no se han identificado en vertebrados. Aunque se ha encontrado un linaje linfoide clásico solo en vertebrados (azul), existe una población celular y un análisis molecular adicional que sugiere la existencia de células linfoides principalmente indiferenciadas en B. schlosseri. Las moléculas de alorreconocimiento celular identificadas en cada especie se muestran en la columna de la derecha: complejo principal de histocompatibilidad de la superfamilia de inmunoglobulinas (MHC), receptores inhibidores asesinos (KIR) y receptores de células T (TCR), receptores de repeticiones ricas en leucina de los receptores de linfocitos variables (VLR) y BHF. Los signos de interrogación representan la falta de validación funcional o molecular.

Las células linfoides se pueden identificar en algunos deuterostomos anteriores a los vertebrados (es decir, erizos de mar) (Hibino et al., 2006). Estos se unen al antígeno con los receptores de reconocimiento de patrones (PRR) del sistema inmunológico innato. En los peces sin mandíbula, dos subconjuntos de linfocitos utilizan receptores de linfocitos variables (VLR) para unirse al antígeno (Pancer et al., 2004). La diversidad es generada por una reordenación de segmentos de ADN basados ​​en LRR mediada por citosina desaminasa (Rogozin et al., 2007). No hay evidencia de los genes activadores de la recombinación (RAG) que reorganizan los segmentos de genes de Ig y TCR en vertebrados con mandíbulas.

Se cree que la evolución del AIS, basada en moléculas de Ig, TCR y MHC, surgió de dos eventos evolutivos importantes: la transferencia del transposón RAG (posiblemente de origen viral) y dos duplicaciones del genoma completo (Flajnik & Kasahara, 2010).  Aunque las moléculas del AIS están bien conservadas, también están evolucionando rápidamente. Sin embargo, un enfoque comparativo encuentra que muchas características son bastante uniformes entre los taxones. Todas las características principales del AIS surgieron pronto y rápidamente. Los peces sin mandíbula tienen un AIS diferente que se basa en el reordenamiento de genes para generar diversos receptores inmunes con una dicotomía funcional que se asemeja a las moléculas de Ig y TCR (Boehm, 2011). El sistema inmunológico innato, que tiene un papel importante en la activación del AIS, es el sistema de defensa más importante de invertebrados y plantas.

  21.3 Manipulación por patógenos

El éxito de cualquier patógeno depende de su capacidad para eludir las respuestas inmunitarias del anfitrión. Por lo tanto, los patógenos desarrollaron varios métodos que les permiten infectar exitosamente a un anfitrión, mientras el sistema inmunológico evita la detección o destrucción (Finlay & McFadden, 2006). Las bacterias a menudo superan las barreras físicas secretando enzimas que digieren la barrera, por ejemplo, mediante el uso de un sistema de secreción de tipo II (Cianciotto, 2005). Alternativamente, utilizando un sistema de secreción de tipo III, pueden insertar un tubo hueco en la célula anfitrión, proporcionando una ruta directa para que las proteínas se muevan del patógeno al anfitrión. Estas proteínas se utilizan a menudo para desactivar las defensas del anfitrión (Winstanley & Hart, 2001).

Una estrategia de evasión utilizada por varios patógenos para evitar el sistema inmunológico innato es esconderse dentro de las células de su anfitrión (también llamada patogénesis intracelular). Aquí, un patógeno pasa la mayor parte de su ciclo de vida dentro de las células anfitrión, donde está protegido del contacto directo con las células inmunes, los anticuerpos y el complemento. Algunos ejemplos de patógenos intracelulares incluyen virus, la bacteria de intoxicación alimentaria Salmonella spp., y los parásitos eucariotas que causan malaria (Plasmodium spp.), y leishmaniasis (Leishmania spp.). Otras bacterias, como Mycobacterium tuberculosis, viven dentro de una cápsula protectora que evita la lisis por complemento (Finlay & Falkow, 1997). Muchos patógenos secretan compuestos que disminuyen o desvían la respuesta inmunitaria del anfitrión (Finlay & McFadden, 2006). Algunas bacterias forman biopelículas para protegerse de las células y proteínas del sistema inmunológico. Estas biopelículas están presentes en muchas infecciones exitosas, como las infecciones crónicas por Pseudomonas aeruginosa y Burkholderia cenocepacia características de la fibrosis quística (Kobayashi, 2005). Otras bacterias generan proteínas de superficie que se unen a los anticuerpos, dejándolos ineficaces; los ejemplos incluyen Streptococcus (proteína G), Staphylococcus aureus (proteína A) y Peptostreptococcus magnus (proteína L) (Housden et al., 2003).

Los mecanismos utilizados para evadir el sistema inmunológico adaptativo son más complicados. El enfoque más simple es cambiar rápidamente los epítopos no esenciales (aminoácidos y / o azúcares) en la superficie del patógeno, mientras se mantienen ocultos los epítopos esenciales. A esto se le llama variación antigénica. Un ejemplo es el VIH, que muta rápidamente, por lo que las proteínas de su envoltura viral que son esenciales para entrar en la célula diana del anfitrión cambian constantemente. Estos cambios frecuentes en los antígenos pueden explicar los fracasos de las vacunas dirigidas a este virus (Burton, Stanfield, & Wilson, 2005). El parásito Trypanosoma brucei utiliza una estrategia similar, cambiando constantemente un tipo de proteína de superficie por otro, lo que le permite estar un paso por delante de la respuesta de anticuerpos (Taylor & Rudenko, 2006).  Enmascarar los antígenos con moléculas del anfitrión es otra estrategia común para evitar la detección por parte del sistema inmunológico. En el VIH, la envoltura que recubre el virión se forma a partir de la membrana más externa de la célula anfitrión; Estos virus "auto-encubiertos o lobos con piel de oveja" dificultan que el sistema inmunológico los identifique como estructuras "no propias" (Cantin, Méthot, & Tremblay, 2005).

22. Manipulación médica del sistema inmune

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La respuesta inmune se puede manipular para suprimir respuestas no deseadas resultantes de autoinmunidad, alergia y rechazo de trasplantes, y para estimular respuestas protectoras contra patógenos que en gran medida eluden el sistema inmune o el cáncer (Abernathy, 1987).

  22.1 Inmunosupresión

Los fármacos inmunosupresores se utilizan para controlar los trastornos autoinmunitarios o la inflamación cuando se produce un daño tisular excesivo y para prevenir el rechazo después de un trasplante de órgano (Stitik, 1996).

Los medicamentos antiinflamatorios se utilizan a menudo para controlar los efectos de la inflamación. Los glucocorticoides son los más potentes de estos fármacos y pueden tener muchos efectos secundarios indeseables, como obesidad central, hiperglucemia y osteoporosis (Barnes, 2006). Su uso está estrictamente controlado. A menudo se utilizan dosis más bajas de fármacos antiinflamatorios junto con fármacos citotóxicos o inmunosupresores como el metotrexato o la azatioprina.

Los fármacos citotóxicos inhiben la respuesta inmunitaria al matar las células en división, como las células T activadas. Esta matanza es indiscriminada y otras células en constante división y sus órganos se ven afectados, lo que provoca efectos secundarios tóxicos (Taylor, Watson, & Bradley, 2005). Los fármacos inmunosupresores, como la ciclosporina, evitan que las células T respondan correctamente a las señales al inhibir las vías de transducción de señales (Masri, 2003).

  22.2 Inmunoestimulación

Las afirmaciones de los comerciantes de diversos productos y proveedores de servicios de salud alternativos, como quiroprácticos, homeópatas y acupunturistas, de poder estimular o "estimular" el sistema inmunológico, por lo general carecen de una explicación significativa y de pruebas de eficacia https://web.archive.org/web/20210121161902/https://skepticalinquirer.org/2020/06/how-you-can-really-boost-your-immune-system/.

Sin embargo, los efectos del ejercicio moderado (Terra, da Silva, Pinto, & Dutra, 2012), el manejo del estrés y la risa (Bennett, Zeller, Rosenberg, & McCann, 2003) si están bien documentados.

  22.3 Vacunación

La memoria inmune activa a largo plazo se adquiere después de la infección mediante la activación de las células B y T. La inmunidad activa también se puede generar de forma artificial mediante la vacunación. El principio detrás de la vacunación (también llamada inmunización) es introducir un antígeno de un patógeno para estimular el sistema inmunológico y desarrollar inmunidad específica contra ese patógeno en particular sin causar una enfermedad asociada con ese organismo (Urry, Cain, Minorsky, Wasserman, & Reece, 2017). Esta inducción deliberada de una respuesta inmunitaria tiene éxito porque explota la especificidad natural del sistema inmunológico, así como su inducibilidad. Dado que las enfermedades infecciosas siguen siendo una de las principales causas de muerte en la población humana, la vacunación representa la manipulación más eficaz del sistema inmunológico que ha desarrollado la humanidad (Abbas et al., 2014).

Muchas vacunas se basan en componentes acelulares de microorganismos, incluidos componentes tóxicos inofensivos (Urry et al., 2017). Dado que muchos antígenos derivados de vacunas acelulares no inducen fuertemente la respuesta adaptativa, la mayoría de las vacunas bacterianas se proporcionan con adyuvantes adicionales que activan las células presentadoras de antígenos del sistema inmunitario innato y maximizan la inmunogenicidad (O’Hagan, Lodaya, & Lofano, 2020).

  22.4 Inmunología del cáncer

Otro papel importante del sistema inmunológico es identificar y eliminar tumores. A esto se le llama vigilancia inmunológica. Las células transformadas de los tumores expresan antígenos que no se encuentran en las células normales. Para el sistema inmunológico, estos antígenos parecen extraños y su presencia hace que las células inmunitarias ataquen las células tumorales transformadas. Los antígenos expresados ​​por los tumores tienen varias fuentes (Andersen, Schrama, Thor Straten, & Becker, 2006); algunos se derivan de virus oncogénicos como el virus del papiloma humano, que causa cáncer de cuello uterino (Boon & Van der Bruggen, 1996), vulva, vagina, pene, ano, boca y garganta (Dunne & Park, 2013), mientras que otros son proteínas del propio organismo que se encuentran en niveles bajos en las células normales pero alcanzan niveles altos en las células tumorales. Un ejemplo es una enzima llamada tirosinasa que, cuando se expresa en niveles altos, transforma ciertas células de la piel (por ejemplo, melanocitos) en tumores llamados melanomas (Castelli et al., 2000). Una tercera fuente posible de antígenos tumorales son las proteínas que normalmente son importantes para regular el crecimiento y la supervivencia celular, que comúnmente mutan en moléculas inductoras de cáncer llamadas oncogenes (Vicente-Dueñas, Romero-Camarero, Cobaleda, & Sánchez-García, 2013).

La principal respuesta del sistema inmunológico a los tumores es destruir las células anormales y todas las que las rodean por precaución, utilizando células T asesinas, a veces con la ayuda de células T auxiliares (Lai, Jeng, & Chen, 2011; Romero, Cerottini, & Speiser, 2006). Los antígenos tumorales se presentan en moléculas del MHC de clase I de forma similar a los antígenos virales. Esto permite que las células T asesinas reconozcan la célula tumoral como anormal (Seliger, Ritz, & Ferrone, 2006).  Las células asesinas naturales también destruyen las células tumorales de manera similar, especialmente si las células tumorales tienen menos moléculas de MHC de clase I en su superficie de lo normal; este es un fenómeno común con los tumores (Hayakawa & Smyth, 2006). A veces, los anticuerpos se generan contra las células tumorales permitiendo su destrucción por el sistema del complemento (Guevara-Patiño, Turk, Wolchok, & Houghton, 2003).

 

Algunos tumores evaden el sistema inmunológico y se convierten en cánceres (Seliger, 2005; Syn, Teng, Mok, & Soo, 2017). Las células tumorales a menudo tienen un número reducido de moléculas de MHC de clase I en su superficie, lo que evita la detección por parte de las células T asesinas (Seliger, 2005). Algunas células tumorales también liberan productos que inhiben la respuesta inmunitaria; por ejemplo, secretando la citocina TGF-β, que suprime la actividad de macrófagos y linfocitos asesinas (Seliger, 2005). Además, se puede desarrollar tolerancia inmunológica contra los antígenos tumorales, por lo que el sistema inmunológico ya no ataca a las células tumorales asesinas (Seliger, 2005).

Paradójicamente, los macrófagos pueden promover el crecimiento tumoral cuando las células tumorales envían citocinas que atraen a los macrófagos, que luego generan citocinas y factores de crecimiento como el factor de necrosis tumoral alfa que nutre el desarrollo del tumor o promueve la plasticidad similar a la de las células madre (Seliger, 2005). Además, una combinación de hipoxia en el tumor y una citocina producida por macrófagos induce a las células tumorales a disminuir la producción de una proteína que bloquea la metástasis y, por lo tanto, ayuda a la diseminación de las células cancerosas (Seliger, 2005). Los macrófagos M1 antitumorales se reclutan en las fases tempranas del desarrollo del tumor, pero se diferencian progresivamente a M2 con efecto pro tumoral, un interruptor inmunosupresor. La hipoxia reduce la producción de citocinas para la respuesta antitumoral y progresivamente los macrófagos adquieren funciones M2 pro tumorales impulsadas por el microambiente tumoral, incluidas IL-4 e IL-10 (Cervantes-Villagrana, Albores-García, Cervantes-Villagrana, & García-Acevez, 2020). La inmunoterapia contra el cáncer cubre las formas médicas de estimular el sistema inmunológico para que ataque los tumores cancerosos (Yang, 2015).

  22.5 Predicción inmunitaria

Algunos medicamentos pueden causar una respuesta inmune neutralizante, lo que significa que el sistema inmunológico produce anticuerpos neutralizantes que contrarrestan la acción de los medicamentos, particularmente si los medicamentos se administran repetidamente o en dosis más grandes. Esto limita la eficacia de los fármacos basados ​​en péptidos y proteínas más grandes (que suelen tener más de 6000 Da) (Baker, Reynolds, Lumicisi, & Bryson, 2010). En algunos casos, el fármaco en sí mismo no es inmunogénico, pero puede coadministrarse con un compuesto inmunogénico, como es a veces el caso del Taxol. Se han desarrollado métodos computacionales para predecir la inmunogenicidad de péptidos y proteínas, que son particularmente útiles para diseñar anticuerpos terapéuticos, evaluar la probable virulencia de mutaciones en las partículas de la cubierta viral y validar los tratamientos farmacológicos propuestos basados ​​en péptidos. Las primeras técnicas se basaron principalmente en la observación de que los aminoácidos hidrófilos están sobrerrepresentados en las regiones del epítopo que los aminoácidos hidrófobos (Welling, Weijer, van der Zee, & Welling-Wester, 1985); sin embargo, los desarrollos más recientes se basan en técnicas de aprendizaje automático que utilizan bases de datos de epítopos conocidos existentes, generalmente en proteínas de virus bien estudiadas, como un equipo de entrenamiento (Söllner & Mayer, 2006). Se ha establecido una base de datos de acceso público para la catalogación de epítopos de patógenos que se sabe que son reconocibles por las células B (Saha, Bhasin, & Raghava, 2005). El campo emergente de estudios de inmunogenicidad basados ​​en bioinformática se conoce como inmunoinformática (Flower & Doytchinova, 2002). La inmunoproteómica es el estudio de grandes conjuntos de proteínas (proteómica) que participan en la respuesta inmunitaria (Kanduc, 2019).

23. Financiación de la vacunación

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A medida que aumentaba la aceptación de sus descubrimientos, Jenner fue elogiado y festejado por la aristocracia británica y rápidamente se convirtió en una celebridad en la cosmopolita ciudad de Cheltenham, donde había trasladado a su familia en la década de 1790. En las primeras décadas del siglo XIX, El Parlamento Británico otorgó a Jenner el equivalente a más de un millón de dólares en la moneda actual, y las universidades de Oxford, Cambridge y Harvard, así como muchas sociedades científicas, le otorgaron honores. Cuando Jenner se convirtió en una figura célebre en toda Europa, la "inoculación jenneriana" se convirtió en la condición para los florecientes programas nacionales de salud. Los reyes y los presidentes aprovecharon las campañas de vacunación a gran escala en un esfuerzo por demostrar su postura progresista hacia la ciencia y su compromiso con la salud de sus ciudadanos.

Para 1800, por ejemplo, se habían vacunado 100.000 personas en Europa, y la vacunación había comenzado en los Estados Unidos, encabezada por el profesor de Harvard Benjamin Waterhouse y el presidente Thomas Jefferson. Desde España, el rey Carlos IV envió la expedición Balmis a las Américas en 1803 para introducir la vacunación contra la viruela en sus colonias. Antes de desembarcar en la Real Expedición de la Vacuna, Francisco Xavier de Balmis reunió a cinco huérfanos madrileños para la travesía. Sirvieron como una cadena de transferencia de brazo a brazo para mantener fresca la vacuna hasta que llegaran al Caribe.

  23.1 Financiación por inversión internacional

Desde el descubrimiento de Jenner, los gobiernos a menudo han invertido, aunque de manera desigual, incompleta e inconstante en vacunas. Inicialmente, las vacunas se consideraron una cuestión de orgullo y prestigio nacional. Rápidamente se convirtieron en parte integral de las nociones utilitarias y de salud pública de seguridad social de los imperios coloniales, lo que aseguraba una mano de obra sana y productiva. En Europa y América del Norte durante el siglo XIX, por ejemplo, la vacunación contra la viruela se hizo obligatoria según las leyes estatales. En el siglo XX, a medida que se desarrolló la batería estándar de inmunizaciones infantiles, incluidas la difteria, el sarampión, las paperas y la rubéola, la vacunación fue administrada o adjudicada con frecuencia por entidades gubernamentales (desde la municipalidad hasta la federal) y finalmente fue requerida para la asistencia a escuelas públicas.

Después de la fundación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y organizaciones relacionadas como el Fondo de las Naciones Unidas para la Infancia (UNICEF), los programas de vacunas se globalizaron. En 1974, por ejemplo, la OMS lanzó el Programa Ampliado de Inmunización (PAI), con el objetivo de aumentar drásticamente las tasas de vacunación entre los niños de los países en desarrollo. Durante más de tres décadas, el PAI ha funcionado a través de las oficinas regionales de la OMS para alcanzar las tasas de inmunización objetivo para casi todas las enfermedades con un agente inmunológico correspondiente.

Figura 23.1. Todas las vacunas presentan efectos secundarios que dependen del sistema inmune del individuo, sin embargo, no administrarlas plantea peligros mucho más reales y a largo plazo. La vacuna contra la viruela, por ejemplo, podía llegar a causar una reacción bastante fuerte que podía asemejarse a las pústulas de la propia enfermedad aunque de manera mas limitada.

Quizás el logro más espectacular de la OMS fue la campaña contra la viruela de los años sesenta y setenta. Dirigido por Donald Henderson, este esfuerzo masivo culminó con el último caso natural de viruela en Somalia en 1977. Hoy en día, este ejemplo de éxito sirve como un faro de aliento para los trabajadores de la salud internacionales involucrados en campañas de inmunización en curso contra la poliomielitis, el sarampión y otras enfermedades emergentes como el Covid-19. Durante más de cincuenta años, esfuerzos similares, tanto campañas de inmunización como rutas de vacunación, han sido apoyados por organizaciones de salud globales y organizaciones filantrópicas importantes como la Fundación Rockefeller y la Fundación Bill y Melinda Gates.

Irónicamente, a medida que las vacunas se han vuelto más comunes, han perdido algo de su atractivo, en particular para las agencias de financiación pública. Se podría argumentar que las vacunas han funcionado tan bien que muchas personas ahora las dan por sentado, la población ha olvidado el terror de las enfermedades que evitan, estamos casi como en un mundo de fantasía que alguna vez aterrorizado por algún demonio terrible lo ha olvidado al ser sellado en alguna montaña remota. En este sentido, el éxito científico ha contribuido paradójicamente a los problemas actuales con los mecanismos de financiación adecuados. En un giro similar, el triunfo de la vacuna contra la polio en 1955 fomentó la idea de que era posible obtener fondos suficientes sin el apoyo principal del gobierno, en lugar de depender de las contribuciones de grupos filantrópicos.

  23.2 Barreras de financiación y regulación

Idealmente, la migración de la producción de vacunas de las entidades gubernamentales, como se vio en el siglo XIX, a manos privadas, podría traer los beneficios positivos de la competencia, una producción superior y un costo más bajo. Lamentablemente, este no ha sido el caso. Hoy en día, muchas compañías farmacéuticas evitan el negocio de las vacunas porque es económicamente prohibitivo y está estorbado por barreras regulatorias. Por ejemplo, en 1998 Warner Lambert (ahora Pfizer) dejó de fabricar la vacuna Fluogen para la influenza debido a obstáculos regulatorios y pérdidas financieras. Vendió su fábrica de Fluogen a King Pharmaceuticals, que pronto tiró la toalla después de determinar que llevar su nueva planta al cumplimiento federal era demasiado costoso. Claramente, este patrón contribuyó en gran medida a la escasez de vacunas contra la influenza en el otoño de 2004 en los Estados Unidos y a la crisis de disponibilidad de vacunas contra el Covid-19 iniciada en el 2020. La situación es similar para las diez vacunas básicas para niños, la mayoría de las cuales, incluidas las vacunas contra el sarampión, las paperas y la rubéola (MMR) y la varicela, se fabrican por una sola empresa.

  23.3 Fabricación, distribución y seguridad

Los experimentos iniciales de Jenner se llevaron a cabo en una era anterior a la teoría de los gérmenes que carecía de métodos modernos de control de calidad y esterilización. Por lo tanto, la perspectiva de contaminación se cernía constantemente sobre el desarrollo de la vacuna contra la viruela, y muchas personas tenían razón en desconfiar de contraer otra terrible enfermedad a través de la inoculación. Con un método que a menudo implicaba extraer linfa de pústulas en los brazos de los recién vacunados, no era raro que otros microorganismos existentes acompañaran a la vacuna de un brazo a otro, propagando enfermedades como la erisipela, la sífilis y la escrófula.

A diferencia de la mayoría de los medicamentos, que son esencialmente agentes químicos, las vacunas son agentes biológicos que pueden verse comprometidos durante el procesamiento. Ya sean de virus muerto, de células completas, bacterianas o atenuadas, las vacunas se pueden interrumpir en varios puntos a lo largo del viaje desde el laboratorio hasta el vial. No es de extrañar que el control de calidad, la esterilización y el seguimiento se hayan vuelto innegociables para la producción de vacunas. Sin embargo, incluso con estándares estrictos, la posibilidad de contaminación permanece (aunque es mucho menos probable hoy que hace varias décadas). Además, la producción de vacunas debe supervisarse de cerca para garantizar que las vacunas induzcan inmunidad y no produzcan infecciones graves. Por ejemplo, el optimismo acerca de la vacuna contra la poliomielitis en la primavera de 1955 se atenuó temporalmente después de que 200 niños contrajeron la enfermedad (fatal para cinco niños) a causa de una vacuna que contenía el virus de la poliomielitis de tipo salvaje activo fabricada por Cutter Laboratories en California.

Los debates sobre la virulencia, los virus muertos frente a los vivos y las cepas antigénicas han desempeñado un papel fundamental en el establecimiento de los parámetros de producción y fabricación de vacunas seguras y eficaces durante más de cien años. La controversia entre Jonas Salk, que abogó por una vacuna antipoliomielítica inactiva, y Albert Sabin, que prefirió una vacuna antipoliomielítica viva, caracteriza esta división, aunque hay muchos más ejemplos. Por ejemplo, a medida que la inmunización contra el sarampión se estaba volviendo ampliamente aceptada en los Estados Unidos. En la década de 1960, se retiró una vacuna inactivada con formalina autorizada en 1963 porque inducía una inmunidad de corta duración y predisponía a los receptores al síndrome de sarampión atípico si estaban expuestos al virus del sarampión de tipo salvaje. En última instancia, se desarrollaron vacunas seguras y confiables a partir de la cepa Edmonston B original (inicialmente aislada por John Enders y Thomas Peebles en cultivos de células humanas y de mono en 1954). Una de estas vacunas atenuadas, la cepa Moraten, es la única vacuna contra el sarampión utilizada en Estados Unidos en la actualidad, mientras que dos cepas adicionales, la Schwarz y la Edmonston Zagreb, se emplean en campañas mundiales de inmunización contra una enfermedad que infecta aproximadamente a treinta millones de niños por año, matando aproximadamente a 750.000 de ellos. En el caso de BCG (bacilo de Calmette-Guérin ) vacunación contra la tuberculosis, desarrollada en Francia en 1921, las preocupaciones sobre la eficacia y la seguridad llevaron a patrones muy diferentes de aceptación de la vacuna. En Escandinavia, BCG se distribuyó masivamente como parte del surgimiento de un programa integral de bienestar social. Por el contrario, en los Estados Unidos y Gran Bretaña, la aceptación fue mucho más lenta debido a una mayor confianza en los beneficios a largo plazo de purebas de diagnóstico y tratamiento de la tuberculosis ya adquirida.

 Tomado de: (Stern & Markel, 2005)

24. Ética de la vacunación

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 24.1 Negacionistas y opositores

Especialmente en la década de 1830, después de que una generación inicial había sido vacunada y la incidencia de la viruela había disminuido notablemente en los Estados Unidos y Europa, surgió un ruidoso movimiento contra la vacunación. A veces, los antivacunas protestaban por lo que consideraban la intrusión de su privacidad e integridad corporal. Muchos británicos de clase trabajadora, por ejemplo, vieron las leyes de vacunación obligatoria, aprobadas en 1821, como un asalto directo del gobierno a sus comunidades por parte de la clase dominante. Además, a mediados del siglo XVIII, el auge de la medicina irregular y la charlatanería descarada alentaron antivacunacionismo. Por ejemplo, los irregulares generalmente veían la vacunación como un procedimiento destructivo y potencialmente contaminante de la medicina heroica, similar a la sangría. Además, los animalistas, que aborrecían la experimentación con animales, a veces unían fuerzas con los antivacunas.

En gran medida, los estados-nación respondieron expresando que poseían el derecho a inmunizar por el "bien común". En 1905, por ejemplo, la Corte Suprema de EE. UU., dictaminó en Jacobson v. Massachusetts que la necesidad de proteger la salud pública mediante la vacunación obligatoria contra la viruela pesaba más que el derecho del individuo a la privacidad. Salvo las excepciones por creencias religiosas, que existen en todos “salvo dos” de los estados de EE.UU., este principio se ha reiterado constantemente y se le ha otorgado una demostración científica mediante el concepto de "inmunidad de rebaño", según el cual para proteger una población ante la transmisión endémica de un patógeno se debe inmunizar aproximadamente del 85 al 95 por ciento de individuos, según la enfermedad, pues una vez que se impide la transmisión, los individuos no vacunados también se verán protegidos.

Hasta hace muy poco, los estudios históricos describían con frecuencia a todos los antivacunas como irracionales y anticientíficos. Esta caracterización estaba equivocada. Si interpretamos a los antivacunas en sus propios términos y aplicando el contexto histórico, podemos ver que muchos se comportaron como actores racionales que estaban sopesando los pros y los contras de la inoculación. Si bien los temores del siglo XIX a la vacunación podrían haberse basado en historias de horror anecdóticas de otras infecciones, los riesgos estadísticos de la infección inducida por vacunas de esa época no serían médicamente aceptables en la actualidad. Además, muchos críticos de las vacunas no rechazan la inmunización rotundamente, sino que enfatizan cuestiones de seguridad y eficacia o se oponen a vacunas específicas, pero no necesariamente a todas.

La aprobación de la Ley Nacional de Lesiones por Vacunas Infantiles de 1986 (NCVIA), encabezada por padres preocupados por un vínculo putativo entre la vacunación y los problemas neurológicos, ilustra que tanto los legisladores como los científicos continúan muy preocupados por el tema de la seguridad de las vacunas. En la década de 2000-2009 los padres y sus grupos de vigilancia han planteado preguntas importantes sobre el supuesto vínculo entre un aumento notable en el autismo y el conservante timerosal (utilizado anteriormente en las vacunas contra la difteria, tétanos, tosferina, influenza tipo b y hepatitis B). Aunque una serie de estudios científicos han demostrado que no existe una conexión causal entre el timerosal y el autismo, en 1999 la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA), junto con el Servicio de Salud Pública de los EE. UU., y la Academia Estadounidense de Pediatría, dejaron de otorgar licencias a vacunas que contienen timerosal. Los medios de comunicación también han alegado afirmaciones similares sobre un vínculo causal entre la MMR y el autismo. No es sorprendente que la sugerencia de que la vacunación de un hijo pueda conducir a trastornos del desarrollo haya fomentado el malestar entre muchos padres. Claramente, los padres estadounidenses necesitan un mejor acceso y explicaciones más claras de los hallazgos recientes publicados en revistas médicas que confirman la falta de un vínculo entre el timerosal o la MMR y el autismo u otras afecciones neurológicas.

  24.2 Desafíos constantes de una terminología variable

Aunque la vacunación y la inmunización a menudo se usan indistintamente, especialmente en el lenguaje no médico, este último es un término más inclusivo porque implica que la administración de un agente inmunológico en realidad da como resultado el desarrollo de una inmunidad adecuada. A medida que las definiciones de vacuna, vacunación e inmunización han cambiado con el tiempo, haciéndose más científicamente precisas, muchos de los patrones y problemas básicos de la vacunación se han mantenido constantes.

En particular, las cuestiones de financiación han sido fundamentales para el desarrollo y la distribución constantes de vacunas, al igual que las preocupaciones por la contaminación y la seguridad. Además, las reacciones del público a las vacunas suelen ser bastante fuertes, incluso cuando han variado desde el asombro ante un aparente milagro científico hasta el escepticismo y la hostilidad abierta. Más allá de los descubrimientos microbiológicos e inmunológicos de gran alcance que han transformado la vacunación durante el siglo pasado, la vacunación ha sido moldeada cada vez más por las regulaciones que rigen la investigación en seres humanos y la aplicación de las normas de esterilización y seguridad. Por ejemplo, la primera administración de la vacuna anti-rábica de Pasteur se realizó cuando el suero aún estaba en etapa de desarrollo y experimentación, cuando le llevaron a Pasteur un niño que acababa de ser mordido por un perro rabioso ¿Qué debía hacer Pasteur en ese momento? Con las consideraciones actuales hubiera sido anti-ético y hubiera perdido su trabajo y reputación al momento de administrar al muchacho una sustancia experimental.

Después de la Segunda Guerra Mundial se desarrollaron exigentes estándares como los exigidos por Thomas Francis Jr. en los ensayos de campo de la poliomielitis de 1954, el diseño ético y la ejecución de la investigación de vacunas se ha convertido en una preocupación central para muchas partes interesadas.

  24.3 Vacunas elusivas y ética de la investigación

Pasaron más de ochenta años después del descubrimiento de Jenner para que los científicos desarrollaran nuevas vacunas. Con la revolución bacteriológica, que comenzó en la década de 1880, surgieron grandes esperanzas de que la identificación de microbios específicos causantes de enfermedades conduciría directamente al desarrollo de agentes inoculantes específicos. Aunque se han producido vacunas espectaculares desde entonces, que cambiaron el curso de la historia humana, las vacunas para muchas enfermedades siguen siendo difíciles de alcanzar.

👉          La malaria: Una de las búsquedas más frustrantes ha sido la de una vacuna contra la malaria. Los parásitos más comunes responsables de la malaria (plasmodios) han demostrado una capacidad impresionante para eludir los esfuerzos de erradicación volviéndose resistentes a los medicamentos. El hecho de que la OMS haya anunciado recientemente que estaba sumamente complacida con una nueva vacuna que protege solo al 30 % de los inmunizados indica la inmensa dificultad de producir una vacuna contra la malaria. Aunque este porcentaje es muy bajo en comparación con otras vacunas, dada la gravedad de la malaria en todo el mundo y el hecho de que mata a más de un millón e infecta a más de 300 millones de niños al año, incluso una cobertura tan limitada podría salvar miles, si no, millones de vidas en las zonas más afectadas del mundo.

👉          VIH: Ninguna discusión sobre las vacunas está completa sin evaluar el potencial de una vacuna contra el VIH en el siglo XXI. Como el plasmodio, el retrovirus del VIH es un microbio astuto e insidioso. La mayoría de los intentos de desarrollar una vacuna contra el VIH han fracasado. Recientemente, la Fundación Gates lanzó una iniciativa destinada a desarrollar y eventualmente distribuir vacunas eficaces contra la tuberculosis y el VIH. Al igual que con otros esfuerzos de salud mundial, hay cuestiones culturales y éticas cruciales a considerar. Debido a que algunas de las vacunas más prometedoras se están probando en Poblaciones vulnerables y empobrecidas en África subsahariana, organizaciones como la Red de Ensayos de Vacunas contra el VIH (HVTN) y la Iniciativa Internacional de Vacunas contra el SIDA (IAVI) enfatizan la importancia de seguir las pautas éticas promulgadas en documentos como el Código de Nuremberg de 1947 y Belmont de 1979. En este sentido, la inmunización se ha visto profundamente afectada por los cambios en los contextos históricos y las normas; especialmente desde la década de 1970, no ha sido posible lanzar ensayos y campañas de vacunas con sujetos humanos sin protecciones claras contra la experimentación humana y el abuso médico.

  24.4 Lecciones aprendidas

Nuestra lucha contra los gérmenes es interminable y no se puede detener ni mitigar por completo con las vacunas, por muy grande que sea su poder inmunológico. Lamentablemente, las vacunas eficaces para dos de las principales causas de muerte en el mundo, el VIH y la malaria, siguen en la etapa de investigación. Además, incluso el científico más informado no puede predecir con precisión la cepa de la influenza del próximo año, ni un epidemiólogo experto siempre puede explicar por qué ciertas enfermedades aumentan y se consumen a un ritmo particular, o porque una pandemia global aparece casi de la nada como con los casos de la gripe española de 1918 o el Covid-19 en 2020. La biología molecular, la genómica y la proteómica ciertamente revelarán mucho sobre antígenos similares y fomentarán el desarrollo de vacunas mediante la manipulación celular en lugar de la experimentación con animales.

Sin embargo, esta descripción histórica de las vacunas y la inmunización desde el gran descubrimiento de la viruela vacuna de Jenner sugiere que podemos anticipar varios de los problemas clave que podrían obstaculizar y complicar el futuro de la vacunación. Claramente, sin una financiación adecuada y sin mecanismos de financiación fluidos, la escasez de vacunas persistirá y las vidas en todo el mundo seguirán en riesgo. Están estrechamente vinculados los problemas de la seguridad de las vacunas y el estricto mantenimiento de los estándares de esterilización. Aunque estos han mejorado mucho con el tiempo, el hecho de que las vacunas sean agentes biológicos a menudo las hace mucho más difíciles de producir que los medicamentos. Jenner y sus compañeros enfrentaron este problema, y ​​la historia ha demostrado que la producción de vacunas seguras y eficaces requerirá una vigilancia persistente. Aunque a los antivacunas se les sigue presentando a menudo como una molesta espina en el costado del progreso médico, su preocupación por la seguridad y la voluntad de cumplir con el deber de supervisión cívica ha tenido algunos efectos positivos, especialmente en términos de educación sanitaria popular.

Tomado de: (Stern & Markel, 2005)

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