Figura. Hemofilia en la descendencia de Victoria

La hemofilia presente en la descendencia de la reina Victoria constituye un caso clásico de herencia recesiva ligada al X. La variante genética circuló por distintas casas reales mediante los matrimonios dinásticos, durante los siglos XIX y XX. Victoria tuvo un hijo con hemofilia, Leopoldo, y dos hijas reconocidas como portadoras, Alicia y Beatriz. Alicia transmitió el alelo a Alejandra, madre del zarévich Alexéi; Beatriz lo transmitió a Victoria Eugenia, cuyos hijos Alfonso y Gonzalo también presentaron la enfermedad. Estas conexiones permiten reconstruir una transmisión familiar, pero no prueban dónde apareció por primera vez la mutación ni quién la originó (Stevens, 1999). Artículo. onlinelibrary.wiley.com

En el modelo recesivo ligado al X, una mujer heterocigota puede transmitir la variante a sus hijas y sus hijos. Si el padre no presenta la variante, cada hijo varón tiene una probabilidad de 1/2 de presentar hemofilia, mientras cada hija tiene una probabilidad de 1/2 de ser portadora. Los varones hemicigotos poseen una sola copia de estos genes del X, lo que explica la mayor frecuencia de manifestación masculina. Un padre transmite su X a todas sus hijas, nunca a sus hijos varones. Algunas portadoras también presentan sangrado, por lo que no deben considerarse necesariamente mujeres libres de síntomas (Goodeve, 2015). Artículo. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

El análisis de ADN de los Románov identificó una variante de F9, gen que codifica el factor IX de coagulación. El resultado confirmó hemofilia B en Alexéi y la condición heterocigota de Alejandra. La variante altera el procesamiento del ARN, comprometiendo la producción de una proteína funcional. La enfermedad favorecía hemorragias prolongadas, incluidas hemorragias articulares, sin implicar que cualquier herida causara inevitablemente la muerte. Su impacto sobre la familia imperial incrementó las preocupaciones sucesorias y contribuyó a la confianza depositada en Rasputín. Sin embargo, explicar la Revolución rusa únicamente por esta condición confunde una influencia histórica con una causa suficiente (Rogaev et al., 2009; Stevens, 1999). Análisis genético; estudio histórico. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

Referencias

Goodeve, A. C. (2015). Hemophilia B: Molecular pathogenesis and mutation analysis. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 13(7), 1184–1195. https://doi.org/10.1111/jth.12958

Rogaev, E. I., Grigorenko, A. P., Faskhutdinova, G., Kittler, E. L. W., & Moliaka, Y. K. (2009). Genotype analysis identifies the cause of the “royal disease”. Science, 326(5954), 817. https://doi.org/10.1126/science.1180660

Stevens, R. F. (1999). The history of haemophilia in the royal families of Europe. British Journal of Haematology, 105(1), 25–32. https://doi.org/10.1111/j.1365-2141.1999.01327.x

Figura. Herencia ligada al Y

La herencia ligada al cromosoma Y, también llamada herencia holándrica, corresponde a variantes situadas en regiones del cromosoma Y que no se recombinan normalmente con el X. En el modelo humano XX/XY, el padre transmite su cromosoma Y a sus hijos varones, mientras sus hijas reciben su cromosoma X. Por ello, una variante ligada al Y puede seguir una línea paterna durante varias generaciones. Para un gen sin una segunda copia equivalente, no se aplica la comparación habitual entre alelos dominantes y recesivos. Sin embargo, portar una variante no garantiza manifestar un fenotipo: también importan su función y su penetrancia (Hughes & Page, 2015). Artículo. annualreviews.org

El varón I-1 presenta el rasgo estudiado y lo transmite a sus hijos II-4 y II-8. Sus hijas II-5 y II-6 no reciben el Y paterno. En la siguiente generación, II-4 transmite la variante a sus hijos III-10 y III-11; II-8 la transmite a III-15, pero no a su hija III-14. Por su parte, II-6 tiene dos hijos sin el rasgo, III-12 y III-13, porque ellos reciben el Y de II-7, quien no presenta la variante. Así, el pedigrí distingue la transmisión directa entre varones de una transmisión mediante mujeres. Este resultado supone penetrancia completa y ausencia de mutaciones nuevas (Jackson et al., 2018). Artículo. pmc.ncbi.nlm.nih.gov

Los cuadrados rojos representan varones y los círculos azules, mujeres; el relleno completo identifica quienes manifiestan el carácter. Las etiquetas XY indican la composición cromosómica, pero no distinguen el Y con la variante del Y sin ella. Esa diferencia depende aquí del relleno y debería explicarse en una leyenda. Además, observar varones con un rasgo no demuestra ligamiento al Y: algunos caracteres autosómicos también pueden expresarse principalmente en un sexo. Para sostener la interpretación debemos examinar la transmisión familiar, considerar otras explicaciones y, cuando sea posible, identificar la variante genética. El esquema representa un patrón hereditario, no una enfermedad concreta (Jackson et al., 2018). Artículo. pmc.ncbi.nlm.nih.gov

Referencias

Hughes, J. F., & Page, D. C. (2015). The biology and evolution of mammalian Y chromosomes. Annual Review of Genetics, 49, 507–527. https://doi.org/10.1146/annurev-genet-112414-055311

Jackson, M., Marks, L., May, G. H. W., & Wilson, J. B. (2018). The genetic basis of disease. Essays in Biochemistry, 62(5), 643–723. https://doi.org/10.1042/EBC20170053

Figura. Herencia recesiva ligada al X

La herencia recesiva ligada al X corresponde a un carácter asociado con un alelo recesivo situado en el cromosoma X. En este modelo, las mujeres homocigotas, XᵃXᵃ, y los varones hemicigotos, XᵃY, manifiestan el fenotipo estudiado. Las mujeres heterocigotas, XᴬXᵃ, son portadoras sin manifestación bajo los supuestos del ejercicio. Los círculos azules representan mujeres y los cuadrados rojos, varones; el relleno completo identifica quienes expresan el rasgo. Un símbolo vacío no excluye la presencia del alelo recesivo en una mujer. La interpretación supone penetrancia completa en los genotipos indicados, ausencia de mutaciones nuevas y clasificación correcta de los fenotipos familiares (Jackson et al., 2018). Artículo. pmc.ncbi.nlm.nih.gov

La mujer I-1, XᵃXᵃ, transmite el alelo recesivo a toda su descendencia. El varón I-2, XᴬY, aporta Xᴬ a sus hijas y Y a sus hijos. Por ello, las hijas II-4 y II-6 son heterocigotas portadoras, mientras los hijos II-5 y II-7 presentan el rasgo. La mujer II-4 forma pareja con II-3, XᴬY: cada hijo varón tiene una probabilidad de 1/2 de manifestarlo, mientras cada hija tiene una probabilidad de 1/2 de ser portadora. Las nietas III-10 y III-12 pueden ser XᴬXᴬ o XᴬXᵃ. Su fenotipo no permite resolver esa diferencia; ambas conservan una probabilidad de portación igual a 1/2 (Jackson et al., 2018). Artículo. pmc.ncbi.nlm.nih.gov

El varón II-7, XᵃY, y la mujer II-8, XᵃXᵃ, transmiten el alelo recesivo a todos sus descendientes. Los hijos III-13 y III-15 son hemicigotos, y la hija III-14 es homocigota recesiva; los tres manifiestan el carácter. Esta rama demuestra que la herencia ligada al X también puede producir mujeres que expresen el rasgo. Ningún padre transmite su cromosoma X a sus hijos varones: ellos reciben el X materno. Finalmente, ser portadora no garantiza siempre ausencia de síntomas en organismos reales. La inactivación del X puede favorecer la manifestación en algunas heterocigotas, de modo que estos patrones requieren considerar la penetrancia (Cooper et al., 2013). Artículo. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

Referencias

Cooper, D. N., Krawczak, M., Polychronakos, C., Tyler-Smith, C., & Kehrer-Sawatzki, H. (2013). Where genotype is not predictive of phenotype: Towards an understanding of the molecular basis of reduced penetrance in human inherited disease. Human Genetics, 132(10), 1077–1130. https://doi.org/10.1007/s00439-013-1331-2

Jackson, M., Marks, L., May, G. H. W., & Wilson, J. B. (2018). The genetic basis of disease. Essays in Biochemistry, 62(5), 643–723. https://doi.org/10.1042/EBC20170053

Figura. Herencia dominante ligada al X

La herencia dominante ligada al X corresponde a un carácter cuyo alelo dominante, A, está situado en el cromosoma X. En el modelo representado, las mujeres heterocigotas, XᴬXᵃ, manifiestan el fenotipo, al igual que los varones hemicigotos, XᴬY. Por eso, las mujeres heterocigotas aparecen completamente coloreadas: no son portadoras sin manifestación. Los círculos azules representan mujeres y los cuadrados rojos, varones; los símbolos vacíos identifican individuos sin el rasgo. El cromosoma Y no contiene aquí un alelo equivalente que oculte A. Estas reglas describen un modelo mendeliano simplificado, cuya aplicación supone penetrancia completa y una identificación correcta del fenotipo estudiado (Jackson et al., 2018). Artículo. pmc.ncbi.nlm.nih.gov

La mujer I-1 es heterocigota, XᴬXᵃ, y el varón I-2 presenta XᵃY. Sus hijas reciben necesariamente el X paterno con a, mientras sus hijos reciben el Y paterno. La diferencia depende del alelo materno: tanto hijas como hijos tienen una probabilidad de 1/2 de heredar Xᴬ y manifestar el carácter. Así se explican los individuos II-3 y II-4 coloreados, frente a II-5 y II-6 sin relleno. Entre toda la descendencia, cada combinación de sexo y fenotipo tendría probabilidad de 1/4, suponiendo igual probabilidad de ambos sexos. Las frecuencias observadas coinciden aquí con las esperadas, pero esa coincidencia no resulta obligatoria (Jackson et al., 2018). Artículo. pmc.ncbi.nlm.nih.gov

La mujer II-6, XᵃXᵃ, forma pareja con el varón II-7, XᴬY. Todas sus hijas reciben el alelo dominante paterno, por lo que III-8 y III-10 son heterocigotas y manifiestan el rasgo. Sus hijos reciben el cromosoma Y paterno y un X materno con a; por eso III-9 y III-11 presentan XᵃY. Esta diferencia permite reconocer una característica fundamental: no existe transmisión del X de padre a hijo varón. Sin embargo, observar un pedigrí pequeño no demuestra por sí solo este patrón. La inactivación del X y la penetrancia incompleta pueden complicar la relación entre genotipo y fenotipo en familias reales (Cooper et al., 2013). Artículo. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

Referencias

Cooper, D. N., Krawczak, M., Polychronakos, C., Tyler-Smith, C., & Kehrer-Sawatzki, H. (2013). Where genotype is not predictive of phenotype: Towards an understanding of the molecular basis of reduced penetrance in human inherited disease. Human Genetics, 132(10), 1077–1130. https://doi.org/10.1007/s00439-013-1331-2

Jackson, M., Marks, L., May, G. H. W., & Wilson, J. B. (2018). The genetic basis of disease. Essays in Biochemistry, 62(5), 643–723. https://doi.org/10.1042/EBC20170053

Figura. Herencia autosómica recesiva

La herencia autosómica recesiva permite que dos progenitores sin el rasgo tengan descendientes que sí lo manifiestan. En este modelo, los homocigotos recesivos, aa, presentan el fenotipo estudiado; los heterocigotos, Aa, son portadores, y los homocigotos dominantes, AA, no poseen el alelo recesivo. Los cuadrados representan varones y los círculos, mujeres. El relleno completo identifica individuos aa, mientras el medio relleno señala portadores heterocigotos. Los colores distinguen los sexos, sin representar variantes diferentes. Como el gen es autosómico, puede transmitirse y manifestarse en ambos sexos. Esta interpretación supone dominancia completa, penetrancia completa y ausencia de mutaciones nuevas durante las generaciones (Bennett et al., 2008; Cooper et al., 2013). Nomenclatura; penetrancia. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

Los dos integrantes de la primera generación son heterocigotos Aa. Cada uno puede transmitir A o a, por lo que cada descendiente tiene probabilidades de 1/4 de ser homocigoto dominante, 1/2 de ser portador heterocigoto y 1/4 de ser homocigoto recesivo. Estas probabilidades se aplican a cada embarazo; no obligan a obtener cantidades exactas en familias pequeñas. La presencia de un hijo aa permite deducir que ambos progenitores aportaron a. Sin embargo, un descendiente sin manifestación podría ser AA o Aa. Entre esos descendientes, la probabilidad de ser portador es 2/3, mientras la de ser AA corresponde al 1/3 restante. Fundamento del cálculo. ncbi.nlm.nih.gov

En la segunda generación, los dos portadores que forman pareja aparecen conectados también como hermanos. Por tanto, existe consanguinidad, que debería señalarse mediante una línea doble de unión. Su descendencia puede incluir individuos AA, Aa y aa, pero los fenotipos no permiten resolver todos los genotipos. El hijo sin relleno de la tercera generación no puede identificarse como AA: podría ser heterocigoto, con probabilidad de 2/3 si solo conocemos que no manifiesta el rasgo. La última hija, rotulada Aa, debería mostrar medio relleno para mantener la leyenda. Asignar genotipos exactos requiere información adicional, como una prueba molecular, cuando hay ambigüedad (Bennett et al., 2008). Artículo. geneticcounselingtoolkit.com

Referencias

Bennett, R. L., French, K. S., Resta, R. G., & Doyle, D. L. (2008). Standardized human pedigree nomenclature: Update and assessment of the recommendations of the National Society of Genetic Counselors. Journal of Genetic Counseling, 17(5), 424–433. https://doi.org/10.1007/s10897-008-9169-9

Cooper, D. N., Krawczak, M., Polychronakos, C., Tyler-Smith, C., & Kehrer-Sawatzki, H. (2013). Where genotype is not predictive of phenotype: Towards an understanding of the molecular basis of reduced penetrance in human inherited disease. Human Genetics, 132(10), 1077–1130. https://doi.org/10.1007/s00439-013-1331-2

University of Washington, Seattle. (s. f.). Learn more (carrier). En GeneReviews glossary. National Center for Biotechnology Information. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK5191/box/further_illus-19/

Figura. Herencia autosómica dominante

El pedigrí representa una herencia autosómica dominante: el alelo dominante A permite manifestar el carácter en individuos heterocigotos, Aa, mientras los homocigotos recesivos, aa, no lo manifiestan. Los cuadrados representan varones y los círculos, mujeres; el relleno identifica quienes presentan el fenotipo estudiado, suponiendo esa convención como leyenda. Los colores distinguen los símbolos, pero no indican enfermedades diferentes. Las filas corresponden a tres generaciones, identificadas mediante números romanos. El rasgo aparece en ambos sexos y puede transmitirse de padre a hijo, algo compatible con un gen autosómico, situado fuera de los cromosomas sexuales. No se identifica aquí ninguna enfermedad concreta (Bennett et al., 2008). Artículo. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

En la primera generación, el padre heterocigoto Aa y la madre homocigota recesiva aa tienen tres descendientes: una hija heterocigota, un hijo homocigoto recesivo y otro hijo heterocigoto. Como la madre únicamente aporta el alelo recesivo, cada descendiente Aa necesariamente recibió el alelo dominante paterno. Por eso, conocer un genotipo parental ayuda a reconstruir el origen de los alelos. Cada fecundación tiene una probabilidad de 1/2 de producir Aa y de 1/2 de producir aa. Sin embargo, observar dos descendientes con el carácter entre tres no contradice ese modelo: una familia pequeña no debe reproducir exactamente las proporciones teóricas previstas (Bennett et al., 2008). Artículo.

En la tercera generación, las parejas heterocigoto por homocigoto recesivo tienen, cada una, un descendiente con el rasgo y otro sin él. La pareja formada por dos homocigotos recesivos tiene dos hijas aa, resultado esperado porque ninguno posee A. Estas relaciones permiten comprobar la coherencia del modelo hereditario y distinguir genotipos de fenotipos. La interpretación supone penetrancia completa, ausencia de mutaciones nuevas y clasificación correcta del carácter. Con penetrancia incompleta, alguien podría portar A sin manifestarlo. Además, sin los genotipos escritos, este árbol por sí solo no demostraría la dominancia, pues otros modelos podrían ser compatibles con una familia pequeña (Cooper et al., 2013). Artículo. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

Referencias

Bennett, R. L., French, K. S., Resta, R. G., & Doyle, D. L. (2008). Standardized human pedigree nomenclature: Update and assessment of the recommendations of the National Society of Genetic Counselors. Journal of Genetic Counseling, 17(5), 424–433. https://doi.org/10.1007/s10897-008-9169-9

Cooper, D. N., Krawczak, M., Polychronakos, C., Tyler-Smith, C., & Kehrer-Sawatzki, H. (2013). Where genotype is not predictive of phenotype: Towards an understanding of the molecular basis of reduced penetrance in human inherited disease. Human Genetics, 132(10), 1077–1130. https://doi.org/10.1007/s00439-013-1331-2