Pedigrís avanzados

[Genética clásica 2]

Un pedigrí representa relaciones de parentesco y registra cómo aparece un carácter entre integrantes de una familia. En la primera unidad estudiamos ejemplos básicos como parte del análisis a posteriori: comenzamos con acontecimientos que ya ocurrieron y utilizamos esa información para investigar sus posibles causas hereditarias. Ahora incorporaremos patrones ligados a los cromosomas sexuales y situaciones en las que la apariencia no permite identificar directamente el genotipo.

En un análisis a priori, conocemos o suponemos los genotipos parentales y calculamos las probabilidades de su descendencia. En el análisis a posteriori, observamos descendientes y familiares e intentamos reconstruir las combinaciones hereditarias compatibles. Cambia la dirección del razonamiento: pasamos de predecir resultados a evaluar explicaciones de resultados existentes.

Los datos observados son frecuencias, no probabilidades teóricas. Si una pareja tiene cuatro descendientes y uno presenta el carácter, la frecuencia observada es 1/4. Esto no demuestra que la probabilidad de manifestación fuera exactamente 1/4: otros modelos también pueden producir ese resultado en una familia pequeña. La frecuencia describe lo ocurrido; la probabilidad pertenece al modelo empleado para explicarlo.

Un cuadro de Punnett puede ayudar a comprobar qué descendientes permite una hipótesis parental. Sin embargo, dibujarlo no identifica automáticamente los genotipos desconocidos. Para interpretar el pedigrí debemos comparar hipótesis, buscar incompatibilidades y reconocer qué datos faltan. Un mismo conjunto de apariencias puede admitir varias explicaciones.

La inducción consiste en utilizar observaciones particulares para construir una explicación general o apoyar una hipótesis. Sus conclusiones pueden ser razonables sin resultar necesariamente únicas. En genética familiar también aplicamos deducciones: si aceptamos ciertas reglas de herencia, algunas observaciones obligan a asignar determinados alelos.

Por ejemplo, bajo un modelo autosómico recesivo con penetrancia completa, un descendiente aa debe recibir un alelo a de cada progenitor. Si ambos padres carecen del fenotipo recesivo, deducimos que son Aa. La conclusión depende de los supuestos: variantes nuevas, errores de identificación o información incompleta podrían exigir revisar el modelo.

Antes de interpretar, debemos leer la leyenda, identificar generaciones y localizar al individuo desde el que se estudia la familia, denominado caso índice o probando. También interesa registrar edades, diagnósticos y resultados genéticos. «No afectado», «no examinado» y «sin información» representan situaciones diferentes y no deben confundirse (Bennett et al., 2008). Artículo.

 

Figura 1. [Simbología básica del pedigrí genético]. Los pedigríes representan la herencia genética mediante símbolos: cuadrados masculinos, círculos femeninos y rombos de sexo indeterminado. Los símbolos sombreados identifican individuos afectados; los parcialmente sombreados, portadores, y los tachados, fallecidos. Las líneas horizontales indican parejas y las verticales, descendencia. Esta simbología permite analizar genotipos, fenotipos y patrones hereditarios entre generaciones (Bennett et al., 2008).

Representación de tres generaciones que distinga fenotipos observados, genotipos confirmados, genotipos inferidos e información desconocida.

Herencia autosómica dominante y recesiva

En la herencia autosómica, el gen considerado se encuentra en un autosoma. En los modelos básicos, su transmisión no depende de si el descendiente recibe una combinación XX o XY. Esto no obliga a que una familia contenga cantidades iguales de personas afectadas de cada sexo: el azar puede generar diferencias.

En un modelo de dominancia completa, AA y Aa presentan el fenotipo dominante, mientras aa manifiesta el recesivo. Por tanto, observar el carácter dominante no permite distinguir directamente entre homocigosis y heterocigosis. El pedigrí debe aportar información adicional para resolver esa diferencia.

Si dos individuos afectados tienen un descendiente no afectado, ambos deben aportar a. Bajo este modelo, los progenitores son Aa y el descendiente es aa. Si uno de los padres fuera AA, todos sus descendientes recibirían A y ninguno sería aa. Una observación puede excluir una hipótesis aunque sea poco frecuente.

En cambio, que un progenitor afectado tenga exclusivamente descendientes afectados no demuestra que sea AA. Si fuera Aa y su pareja aa, cada descendiente tendría una probabilidad de 1/2 de manifestar el carácter. Cuatro afectados consecutivos tendrían probabilidad:

\[ \left(\frac12\right)^4=\frac1{16}. \]

Es un resultado posible, aunque menos frecuente que otras combinaciones.

Los caracteres autosómicos dominantes suelen producir una distribución vertical: pueden aparecer en generaciones sucesivas. Sin embargo, ese aspecto es una pista, no una demostración. Una variante nueva puede originar el primer caso reconocido y la penetrancia incompleta puede permitir su transmisión mediante una persona sin manifestación visible.

En la herencia autosómica recesiva, los heterocigotos pueden transmitir la variante sin mostrar el carácter. Dos portadores Aa pueden tener descendencia aa; por ello, el rasgo puede aparecer entre hermanos cuyos padres no están afectados. La ausencia del fenotipo parental no excluye la presencia de alelos relevantes.

Cuando dos portadores tienen un descendiente no afectado, este puede ser AA o Aa. Entre las clases no afectadas del cruce existen dos posibilidades heterocigotas por cada homocigota dominante. Así, bajo los supuestos del ejercicio, su probabilidad de ser portador es 2/3, no 1/2. Hemos condicionado el cálculo a conocer que no presenta el fenotipo recesivo.

El tamaño familiar influye en la interpretación. Más descendientes pueden aportar nuevas restricciones, pero no garantizan resolver toda incertidumbre. Además, varios embarazos son acontecimientos distintos: que ya haya nacido un individuo afectado no modifica por sí mismo la probabilidad del siguiente. Debemos mantener separados resultados previos, genotipos parentales y probabilidades futuras.

La penetrancia y la expresividad añaden dificultades: una manifestación leve puede no haberse reconocido y una persona joven puede desarrollar signos después. Por ello, los patrones familiares deben evaluarse con información clínica y molecular, cuando exista, en lugar de interpretar cualquier símbolo sin sombrear como certeza de ausencia genética (Cooper et al., 2013). Artículo.

Figura 1. [Herencia autosómica dominante]. El pedigrí muestra un rasgo autosómico dominante transmitido entre tres generaciones. Los heterocigotos manifiestan el fenotipo, mientras los homocigotos recesivos no lo presentan. Las relaciones familiares permiten reconstruir la transmisión de alelos y comprobar genotipos. Las proporciones observadas pueden diferir de las probabilidades teóricas, especialmente en familias pequeñas. La interpretación requiere considerar penetrancia y posibles explicaciones alternativas antes de establecer conclusiones.

Figura 2. [Herencia autosómica recesiva]. Dos portadores heterocigotos pueden tener descendientes que manifiesten un rasgo recesivo. Los individuos sin manifestación pueden ser AA o Aa; entre ellos, la probabilidad de ser portadores es 2/3. El pedigrí contiene una unión entre hermanos, que requiere indicar consanguinidad. Las etiquetas deben concordar con el relleno, y los genotipos ambiguos necesitan información adicional para poder resolverse con certeza.

Herencia ligada al sexo en los pedigrís

La herencia ligada al sexo corresponde a genes situados en cromosomas sexuales. En los ejemplos humanos básicos, analizaremos principalmente regiones del X que no tienen una copia equivalente en el Y. Una persona XY posee una sola copia de esos genes y se encuentra en hemicigosis.

La pista principal es la dirección de transmisión cromosómica. En el modelo XX/XY habitual, el padre aporta su X a las hijas y su Y a los hijos varones. Por tanto, una variante situada exclusivamente en esa región del X no pasa directamente de padre a hijo varón. Si ambos presentan un carácter semejante, debemos investigar de dónde procede la variante del hijo.

En la herencia recesiva ligada al X, utilizaremos Xᴬ para la variante funcional y Xᵃ para la variante asociada con el carácter estudiado. Una madre XᴬXᵃ puede transmitir cualquiera de sus dos cromosomas X. Un padre XᴬY puede aportar Xᴬ o Y.

Figura 3. [Herencia dominante ligada al X]. La herencia dominante ligada al X permite que mujeres heterocigotas y varones hemicigotos manifiesten el rasgo. Una madre heterocigota puede transmitirlo a hijas e hijos. Un padre transmite su X a todas sus hijas, pero nunca a sus hijos varones. El pedigrí permite seguir los alelos, aunque su interpretación requiere considerar penetrancia e inactivación del X en las familias estudiadas.

Figura 4. [Herencia recesiva ligada al X]. La herencia recesiva ligada al X puede manifestarse en varones hemicigotos y mujeres homocigotas. Las heterocigotas suelen ser portadoras. Una madre transmite su X tanto a hijas como a hijos; un padre lo transmite únicamente a sus hijas. Las nietas sin manifestación pueden conservar una probabilidad de portación de 1/2. La inactivación del X puede modificar la expresión del rasgo.

 

Figura 5. [Herencia ligada al Y]. La herencia ligada al Y sigue la línea paterna: los padres transmiten este cromosoma a sus hijos varones, pero no a sus hijas. El pedigrí muestra continuidad del rasgo entre generaciones masculinas. Las etiquetas XY no identifican por sí mismas la variante genética. La interpretación requiere distinguir ligamiento de expresión limitada por sexo y considerar penetrancia y otras explicaciones posibles.

Bajo penetrancia completa y los demás supuestos básicos, sus hijas serán XᴬXᴬ o XᴬXᵃ; sus hijos varones serán XᴬY o XᵃY. La mitad de los varones presentará el carácter. Entre toda la descendencia, la probabilidad de un varón afectado será 1/4 si ambos sexos tienen inicialmente igual probabilidad.

La pregunta determina el denominador. «¿Qué proporción de los hijos varones estará afectada?» se responde considerando únicamente varones. «¿Qué proporción de toda la descendencia serán varones afectados?» exige combinar ambas condiciones. Confundir estos grupos produce errores aunque el análisis de alelos sea correcto.

Un padre XᵃY transmite Xᵃ a todas sus hijas. Si la madre es XᴬXᴬ, todas serán heterocigotas y ninguno de sus hijos varones recibirá la variante paterna. Esta transmisión mediante hijas permite que un carácter reaparezca posteriormente en nietos varones.

Las mujeres heterocigotas no deben considerarse universalmente libres de manifestaciones. En condiciones ligadas al X, la inactivación cromosómica, entre otros factores, puede contribuir a variabilidad clínica. En hemofilia, algunas portadoras presentan niveles reducidos del factor de coagulación y síntomas hemorrágicos. El modelo escolar debe explicitar cuándo simplifica esta situación (Goodeve, 2015). Artículo.

En un modelo dominante ligado al X, un padre afectado y una madre no afectada producen hijas que reciben la variante y varones que no la reciben de él. Una madre heterocigota puede transmitirla a descendientes de ambos sexos. Estos patrones deben interpretarse considerando penetrancia y posibles diferencias de manifestación.

El ligamiento al Y presenta otra dirección: una variante de su región exclusiva puede transmitirse de padre a hijo varón. Sin embargo, observar solamente varones afectados no demuestra este patrón. Un carácter autosómico limitado por condiciones hormonales también puede manifestarse principalmente en un sexo.

Cómo valorar las inferencias y sus límites

Analizar un pedigrí exige distinguir entre compatibilidad, probabilidad y confirmación. Un modelo compatible permite explicar las observaciones. Un modelo más probable las explica mejor que determinadas alternativas bajo ciertos supuestos. Una identificación molecular puede confirmar una variante concreta, pero tampoco explica automáticamente todas sus manifestaciones.

La ausencia de descendientes afectados proporciona información diferente de su presencia. Si una pareja tiene varios descendientes no afectados, un modelo con riesgo bajo puede seguir siendo compatible. En cambio, un descendiente que el modelo considera imposible exige revisar la hipótesis o alguno de sus supuestos.

Cuando un pedigrí permite varios genotipos, debemos conservar esa incertidumbre. No corresponde elegir el que produzca el cuadro más sencillo. Podemos representar alternativas o asignar probabilidades si el ejercicio aporta información suficiente. Inferir no equivale a completar todas las casillas con una certeza inexistente.

Los antecedentes también importan. Una persona no afectada emparentada con portadores puede tener una probabilidad de portar la variante diferente de la de otra persona sin antecedentes conocidos. Sin embargo, desconocer casos familiares no demuestra ausencia de la variante: algunas familias son pequeñas o disponen de registros incompletos.

Los datos clínicos necesitan una definición clara del carácter. Dos familiares con hemorragias no presentan necesariamente la misma enfermedad. A la inversa, una misma variante puede producir manifestaciones de intensidad diferente. La comparación debe identificar qué diagnóstico se está siguiendo y qué evidencia respalda cada clasificación.

La información molecular permite distinguir personas portadoras, identificar variantes y comprobar su distribución familiar. En hemofilia B, el análisis de F9 ha permitido complementar los antecedentes y los estudios de transmisión con la identificación de alteraciones concretas (Goodeve, 2015). Artículo.

Los registros deben mantenerse actualizados y utilizar símbolos acompañados de una leyenda. Un diagnóstico posterior puede cambiar la interpretación de una rama familiar. La calidad del pedigrí depende tanto del razonamiento como de la calidad de las observaciones que contiene (Bennett et al., 2008). Artículo.

La descendencia de la reina Victoria y la hemofilia de Alexéi

La familia de la reina Victoria del Reino Unido constituye un caso histórico de herencia recesiva ligada al X. La condición apareció en su hijo Leopoldo y se transmitió mediante algunas de sus hijas a otras casas reales europeas. Los matrimonios dinásticos conectaron ramas familiares que hoy permiten reconstruir la distribución del carácter.

Figura 6. [Hemofilia en la descendencia de Victoria]. La hemofilia se transmitió entre descendientes de Victoria mediante una herencia recesiva ligada al X. Alicia y Beatriz conectaron su transmisión con Rusia y España. El ADN de los Románov confirmó una variante de F9 relacionada con hemofilia B. Las portadoras también pueden sangrar. La enfermedad influyó en preocupaciones sucesorias, pero no explica por sí sola los acontecimientos políticos posteriores.

En este análisis debemos separar el parentesco documentado de la identificación directa del ADN. La genealogía y los casos clínicos permiten inferir que Victoria portaba la variante familiar, pero no identifican con certeza en qué célula ancestral apareció originalmente. La ausencia de antecedentes reconocidos no permite reconstruir por completo ese primer acontecimiento.

Una rama conduce desde Victoria hasta su hija Alicia, después a Alejandra y finalmente al zarévich Alexéi Románov, hijo de Alejandra y Nicolás II. Esta ruta encaja con la transmisión de una variante ligada al X mediante mujeres heterocigotas hacia un descendiente varón hemicigoto (Stevens, 1999). Artículo.

Figura 3. Transmisión de la variante familiar desde Victoria hasta Alexéi.

Pedigrí parcial con Victoria, Alicia, Alejandra y Alexéi, indicando por separado las inferencias genealógicas y los resultados moleculares disponibles.

Durante mucho tiempo, los registros permitían reconocer hemofilia, pero no distinguir definitivamente su tipo molecular. En 2009, Rogaev y colaboradores analizaron ADN recuperado de restos de miembros de la familia imperial rusa. Identificaron una variante de F9, gen que contiene las instrucciones para producir el factor IX de coagulación.

Alejandra presentaba la variante en heterocigosis y Alexéi, en hemicigosis. Los investigadores también la encontraron en una hermana, identificada entonces de manera probable como Anastasia. Los experimentos mostraron que la variante alteraba el procesamiento del ARN. El resultado permitió identificar la enfermedad familiar estudiada como hemofilia B grave, fortaleciendo mediante evidencia molecular una reconstrucción basada anteriormente en genealogía y síntomas (Rogaev et al., 2009). Artículo. mun.ca

La hemofilia no significa que cualquier herida produzca inevitablemente la muerte. El problema es una capacidad reducida para completar normalmente la coagulación. Las formas graves pueden causar hemorragias internas, musculares o articulares y episodios peligrosos incluso sin un traumatismo importante. Antes de disponer de tratamientos eficaces, estas complicaciones condicionaban profundamente la vida familiar.

Alexéi era el único hijo varón de Nicolás II y Alejandra, por lo que su salud tenía importancia dinástica. Las reglas sucesorias privilegiaban la línea masculina, convirtiendo sus episodios hemorrágicos en una preocupación por la continuidad del poder imperial. No era solamente un problema médico privado: afectaba la seguridad que la familia atribuía al futuro de la monarquía.

La preocupación por el heredero favoreció la confianza de Alejandra en Grigori Rasputín, a quien atribuía capacidad para aliviar sus crisis. La relación dio a Rasputín acceso e influencia y alimentó controversias sobre la corte. Los relatos de mejorías no demuestran que curara la alteración hereditaria ni que dispusiera de un tratamiento específico para la hemofilia (Tarrés et al., 2011). Artículo.

La enfermedad agravó una vulnerabilidad sucesoria y contribuyó al contexto de desconfianza que rodeaba al gobierno. Sin embargo, no explica por sí sola la Revolución rusa ni permite afirmar que una mutación causó los acontecimientos del siglo XX. La guerra, las dificultades económicas, el conflicto social y la resistencia del régimen a reformas políticas también fueron factores fundamentales.

En 1917, Nicolás II abdicó y también renunció a la sucesión de Alexéi. La monarquía se derrumbó en una crisis mucho más amplia que la enfermedad del heredero. El caso muestra cómo una condición hereditaria puede adquirir consecuencias políticas al interactuar con reglas dinásticas y decisiones humanas, sin convertir la historia en una consecuencia inevitable del genotipo (Tarrés et al., 2011; Harris, 2016). Estudio histórico y médico y contexto de la Revolución rusa.

Figura 7. [Pedigrí de la hemofilia real]. El pedigrí permite seguir una variante ligada al X entre descendientes de Victoria. Las mujeres portadoras pueden transmitirla sin presentar manifestaciones evidentes. Alberto no necesitaba poseerla para que Leopoldo tuviera hemofilia. El ADN confirmó hemofilia B en los Románov y permitió identificar otra portadora. La interpretación debe distinguir inferencias familiares, observaciones clínicas y resultados moleculares, actualizando los símbolos cuando corresponda.

Referencias

Bennett, R. L., French, K. S., Resta, R. G., & Doyle, D. L. (2008). Standardized human pedigree nomenclature: Update and assessment of the recommendations of the National Society of Genetic Counselors. Journal of Genetic Counseling, 17(5), 424–433. https://doi.org/10.1007/s10897-008-9169-9

Cooper, D. N., Krawczak, M., Polychronakos, C., Tyler-Smith, C., & Kehrer-Sawatzki, H. (2013). Where genotype is not predictive of phenotype: Towards an understanding of the molecular basis of reduced penetrance in human inherited disease. Human Genetics, 132(10), 1077–1130. https://doi.org/10.1007/s00439-013-1331-2

Goodeve, A. C. (2015). Hemophilia B: Molecular pathogenesis and mutation analysis. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 13(7), 1184–1195. https://doi.org/10.1111/jth.12958

Harris, C. (2016, 28 de noviembre). What you need to know first to understand the Russian Revolution. Smithsonian Magazine. https://www.smithsonianmag.com/history/what-you-need-know-understand-russian-revolution-180961214/

Rogaev, E. I., Grigorenko, A. P., Faskhutdinova, G., Kittler, E. L. W., & Moliaka, Y. K. (2009). Genotype analysis identifies the cause of the “royal disease”. Science, 326(5954), 817. https://doi.org/10.1126/science.1180660

Stevens, R. F. (1999). The history of haemophilia in the royal families of Europe. British Journal of Haematology, 105(1), 25–32. https://doi.org/10.1111/j.1365-2141.1999.01327.x

Tarrés, M. C., D’Ottavio, A. E., & Gayol, M. del C. (2011). Genética, historia, genealogía y cine: La hemofilia de Alexis Románov. Revista de Medicina y Cine, 7(1), 21–28. https://revistas.usal.es/cinco/index.php/medicina_y_cine/article/view/13784

Figura. Pedigrí de la hemofilia real

El pedigrí de la reina Victoria muestra cómo una variante recesiva ligada al X puede transmitirse durante varias generaciones sin manifestarse en todas las personas que la poseen. Los cuadrados rojos identifican varones con hemofilia; los círculos con punto señalan mujeres heterocigotas portadoras. Las líneas unen parejas y conectan su descendencia, mientras los números romanos ordenan las generaciones. El esquema permite seguir el alelo hacia familias reales británicas, prusianas, rusas y españolas. Sin embargo, los símbolos vacíos no equivalen automáticamente a genotipos confirmados: deben interpretarse considerando la información histórica disponible, la penetrancia y las limitaciones de una reconstrucción familiar retrospectiva (Stevens, 1999). Artículo. onlinelibrary.wiley.com

La transmisión ligada al X explica por qué Alberto no necesitaba ser portador para que Leopoldo tuviera hemofilia: el hijo recibió su X materno y el Y paterno. Victoria también transmitió la variante a Alicia y Beatriz, quienes la llevaron a otras ramas familiares. Alicia fue madre de Irene y Alejandra; sus descendientes incluyeron varones afectados en Prusia y Rusia. Beatriz fue madre de Victoria Eugenia, cuyos hijos Alfonso y Gonzalo presentaron hemofilia. Leopoldo, por su parte, transmitió su X con la variante a su hija Alicia de Athlone, quien tuvo un hijo afectado. Esto ilustra la transmisión padre-hija-nieto característica (Jackson et al., 2018; Stevens, 1999). Fundamento genético; historia familiar. pmc.ncbi.nlm.nih.gov

El análisis de ADN de los Románov confirmó una variante en F9, responsable de hemofilia B, que afecta al factor IX de coagulación. Alejandra era heterocigota y Alexéi, hemicigoto. También se identificó como portadora a una hermana, presumiblemente Anastasia; por tanto, su círculo vacío no recoge ese hallazgo molecular. La comparación muestra que un pedigrí histórico puede actualizarse mediante evidencia genética. Asimismo, no debemos asumir que toda persona aparentemente sana carecía del alelo ni atribuir cada muerte familiar a la hemofilia. Las inferencias genealógicas, los diagnósticos clínicos y la confirmación molecular aportan información diferente, que debe distinguirse al interpretar cada símbolo (Rogaev et al., 2009). Artículo. mun.ca

Referencias

Jackson, M., Marks, L., May, G. H. W., & Wilson, J. B. (2018). The genetic basis of disease. Essays in Biochemistry, 62(5), 643–723. https://doi.org/10.1042/EBC20170053

Rogaev, E. I., Grigorenko, A. P., Faskhutdinova, G., Kittler, E. L. W., & Moliaka, Y. K. (2009). Genotype analysis identifies the cause of the “royal disease”. Science, 326(5954), 817. https://doi.org/10.1126/science.1180660

Stevens, R. F. (1999). The history of haemophilia in the royal families of Europe. British Journal of Haematology, 105(1), 25–32. https://doi.org/10.1111/j.1365-2141.1999.01327.x

Figura. Hemofilia en la descendencia de Victoria

La hemofilia presente en la descendencia de la reina Victoria constituye un caso clásico de herencia recesiva ligada al X. La variante genética circuló por distintas casas reales mediante los matrimonios dinásticos, durante los siglos XIX y XX. Victoria tuvo un hijo con hemofilia, Leopoldo, y dos hijas reconocidas como portadoras, Alicia y Beatriz. Alicia transmitió el alelo a Alejandra, madre del zarévich Alexéi; Beatriz lo transmitió a Victoria Eugenia, cuyos hijos Alfonso y Gonzalo también presentaron la enfermedad. Estas conexiones permiten reconstruir una transmisión familiar, pero no prueban dónde apareció por primera vez la mutación ni quién la originó (Stevens, 1999). Artículo. onlinelibrary.wiley.com

En el modelo recesivo ligado al X, una mujer heterocigota puede transmitir la variante a sus hijas y sus hijos. Si el padre no presenta la variante, cada hijo varón tiene una probabilidad de 1/2 de presentar hemofilia, mientras cada hija tiene una probabilidad de 1/2 de ser portadora. Los varones hemicigotos poseen una sola copia de estos genes del X, lo que explica la mayor frecuencia de manifestación masculina. Un padre transmite su X a todas sus hijas, nunca a sus hijos varones. Algunas portadoras también presentan sangrado, por lo que no deben considerarse necesariamente mujeres libres de síntomas (Goodeve, 2015). Artículo. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

El análisis de ADN de los Románov identificó una variante de F9, gen que codifica el factor IX de coagulación. El resultado confirmó hemofilia B en Alexéi y la condición heterocigota de Alejandra. La variante altera el procesamiento del ARN, comprometiendo la producción de una proteína funcional. La enfermedad favorecía hemorragias prolongadas, incluidas hemorragias articulares, sin implicar que cualquier herida causara inevitablemente la muerte. Su impacto sobre la familia imperial incrementó las preocupaciones sucesorias y contribuyó a la confianza depositada en Rasputín. Sin embargo, explicar la Revolución rusa únicamente por esta condición confunde una influencia histórica con una causa suficiente (Rogaev et al., 2009; Stevens, 1999). Análisis genético; estudio histórico. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

Referencias

Goodeve, A. C. (2015). Hemophilia B: Molecular pathogenesis and mutation analysis. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 13(7), 1184–1195. https://doi.org/10.1111/jth.12958

Rogaev, E. I., Grigorenko, A. P., Faskhutdinova, G., Kittler, E. L. W., & Moliaka, Y. K. (2009). Genotype analysis identifies the cause of the “royal disease”. Science, 326(5954), 817. https://doi.org/10.1126/science.1180660

Stevens, R. F. (1999). The history of haemophilia in the royal families of Europe. British Journal of Haematology, 105(1), 25–32. https://doi.org/10.1111/j.1365-2141.1999.01327.x

Figura. Herencia ligada al Y

La herencia ligada al cromosoma Y, también llamada herencia holándrica, corresponde a variantes situadas en regiones del cromosoma Y que no se recombinan normalmente con el X. En el modelo humano XX/XY, el padre transmite su cromosoma Y a sus hijos varones, mientras sus hijas reciben su cromosoma X. Por ello, una variante ligada al Y puede seguir una línea paterna durante varias generaciones. Para un gen sin una segunda copia equivalente, no se aplica la comparación habitual entre alelos dominantes y recesivos. Sin embargo, portar una variante no garantiza manifestar un fenotipo: también importan su función y su penetrancia (Hughes & Page, 2015). Artículo. annualreviews.org

El varón I-1 presenta el rasgo estudiado y lo transmite a sus hijos II-4 y II-8. Sus hijas II-5 y II-6 no reciben el Y paterno. En la siguiente generación, II-4 transmite la variante a sus hijos III-10 y III-11; II-8 la transmite a III-15, pero no a su hija III-14. Por su parte, II-6 tiene dos hijos sin el rasgo, III-12 y III-13, porque ellos reciben el Y de II-7, quien no presenta la variante. Así, el pedigrí distingue la transmisión directa entre varones de una transmisión mediante mujeres. Este resultado supone penetrancia completa y ausencia de mutaciones nuevas (Jackson et al., 2018). Artículo. pmc.ncbi.nlm.nih.gov

Los cuadrados rojos representan varones y los círculos azules, mujeres; el relleno completo identifica quienes manifiestan el carácter. Las etiquetas XY indican la composición cromosómica, pero no distinguen el Y con la variante del Y sin ella. Esa diferencia depende aquí del relleno y debería explicarse en una leyenda. Además, observar varones con un rasgo no demuestra ligamiento al Y: algunos caracteres autosómicos también pueden expresarse principalmente en un sexo. Para sostener la interpretación debemos examinar la transmisión familiar, considerar otras explicaciones y, cuando sea posible, identificar la variante genética. El esquema representa un patrón hereditario, no una enfermedad concreta (Jackson et al., 2018). Artículo. pmc.ncbi.nlm.nih.gov

Referencias

Hughes, J. F., & Page, D. C. (2015). The biology and evolution of mammalian Y chromosomes. Annual Review of Genetics, 49, 507–527. https://doi.org/10.1146/annurev-genet-112414-055311

Jackson, M., Marks, L., May, G. H. W., & Wilson, J. B. (2018). The genetic basis of disease. Essays in Biochemistry, 62(5), 643–723. https://doi.org/10.1042/EBC20170053

Figura. Herencia recesiva ligada al X

La herencia recesiva ligada al X corresponde a un carácter asociado con un alelo recesivo situado en el cromosoma X. En este modelo, las mujeres homocigotas, XᵃXᵃ, y los varones hemicigotos, XᵃY, manifiestan el fenotipo estudiado. Las mujeres heterocigotas, XᴬXᵃ, son portadoras sin manifestación bajo los supuestos del ejercicio. Los círculos azules representan mujeres y los cuadrados rojos, varones; el relleno completo identifica quienes expresan el rasgo. Un símbolo vacío no excluye la presencia del alelo recesivo en una mujer. La interpretación supone penetrancia completa en los genotipos indicados, ausencia de mutaciones nuevas y clasificación correcta de los fenotipos familiares (Jackson et al., 2018). Artículo. pmc.ncbi.nlm.nih.gov

La mujer I-1, XᵃXᵃ, transmite el alelo recesivo a toda su descendencia. El varón I-2, XᴬY, aporta Xᴬ a sus hijas y Y a sus hijos. Por ello, las hijas II-4 y II-6 son heterocigotas portadoras, mientras los hijos II-5 y II-7 presentan el rasgo. La mujer II-4 forma pareja con II-3, XᴬY: cada hijo varón tiene una probabilidad de 1/2 de manifestarlo, mientras cada hija tiene una probabilidad de 1/2 de ser portadora. Las nietas III-10 y III-12 pueden ser XᴬXᴬ o XᴬXᵃ. Su fenotipo no permite resolver esa diferencia; ambas conservan una probabilidad de portación igual a 1/2 (Jackson et al., 2018). Artículo. pmc.ncbi.nlm.nih.gov

El varón II-7, XᵃY, y la mujer II-8, XᵃXᵃ, transmiten el alelo recesivo a todos sus descendientes. Los hijos III-13 y III-15 son hemicigotos, y la hija III-14 es homocigota recesiva; los tres manifiestan el carácter. Esta rama demuestra que la herencia ligada al X también puede producir mujeres que expresen el rasgo. Ningún padre transmite su cromosoma X a sus hijos varones: ellos reciben el X materno. Finalmente, ser portadora no garantiza siempre ausencia de síntomas en organismos reales. La inactivación del X puede favorecer la manifestación en algunas heterocigotas, de modo que estos patrones requieren considerar la penetrancia (Cooper et al., 2013). Artículo. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

Referencias

Cooper, D. N., Krawczak, M., Polychronakos, C., Tyler-Smith, C., & Kehrer-Sawatzki, H. (2013). Where genotype is not predictive of phenotype: Towards an understanding of the molecular basis of reduced penetrance in human inherited disease. Human Genetics, 132(10), 1077–1130. https://doi.org/10.1007/s00439-013-1331-2

Jackson, M., Marks, L., May, G. H. W., & Wilson, J. B. (2018). The genetic basis of disease. Essays in Biochemistry, 62(5), 643–723. https://doi.org/10.1042/EBC20170053

Figura. Herencia dominante ligada al X

La herencia dominante ligada al X corresponde a un carácter cuyo alelo dominante, A, está situado en el cromosoma X. En el modelo representado, las mujeres heterocigotas, XᴬXᵃ, manifiestan el fenotipo, al igual que los varones hemicigotos, XᴬY. Por eso, las mujeres heterocigotas aparecen completamente coloreadas: no son portadoras sin manifestación. Los círculos azules representan mujeres y los cuadrados rojos, varones; los símbolos vacíos identifican individuos sin el rasgo. El cromosoma Y no contiene aquí un alelo equivalente que oculte A. Estas reglas describen un modelo mendeliano simplificado, cuya aplicación supone penetrancia completa y una identificación correcta del fenotipo estudiado (Jackson et al., 2018). Artículo. pmc.ncbi.nlm.nih.gov

La mujer I-1 es heterocigota, XᴬXᵃ, y el varón I-2 presenta XᵃY. Sus hijas reciben necesariamente el X paterno con a, mientras sus hijos reciben el Y paterno. La diferencia depende del alelo materno: tanto hijas como hijos tienen una probabilidad de 1/2 de heredar Xᴬ y manifestar el carácter. Así se explican los individuos II-3 y II-4 coloreados, frente a II-5 y II-6 sin relleno. Entre toda la descendencia, cada combinación de sexo y fenotipo tendría probabilidad de 1/4, suponiendo igual probabilidad de ambos sexos. Las frecuencias observadas coinciden aquí con las esperadas, pero esa coincidencia no resulta obligatoria (Jackson et al., 2018). Artículo. pmc.ncbi.nlm.nih.gov

La mujer II-6, XᵃXᵃ, forma pareja con el varón II-7, XᴬY. Todas sus hijas reciben el alelo dominante paterno, por lo que III-8 y III-10 son heterocigotas y manifiestan el rasgo. Sus hijos reciben el cromosoma Y paterno y un X materno con a; por eso III-9 y III-11 presentan XᵃY. Esta diferencia permite reconocer una característica fundamental: no existe transmisión del X de padre a hijo varón. Sin embargo, observar un pedigrí pequeño no demuestra por sí solo este patrón. La inactivación del X y la penetrancia incompleta pueden complicar la relación entre genotipo y fenotipo en familias reales (Cooper et al., 2013). Artículo. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

Referencias

Cooper, D. N., Krawczak, M., Polychronakos, C., Tyler-Smith, C., & Kehrer-Sawatzki, H. (2013). Where genotype is not predictive of phenotype: Towards an understanding of the molecular basis of reduced penetrance in human inherited disease. Human Genetics, 132(10), 1077–1130. https://doi.org/10.1007/s00439-013-1331-2

Jackson, M., Marks, L., May, G. H. W., & Wilson, J. B. (2018). The genetic basis of disease. Essays in Biochemistry, 62(5), 643–723. https://doi.org/10.1042/EBC20170053

Figura. Herencia autosómica recesiva

La herencia autosómica recesiva permite que dos progenitores sin el rasgo tengan descendientes que sí lo manifiestan. En este modelo, los homocigotos recesivos, aa, presentan el fenotipo estudiado; los heterocigotos, Aa, son portadores, y los homocigotos dominantes, AA, no poseen el alelo recesivo. Los cuadrados representan varones y los círculos, mujeres. El relleno completo identifica individuos aa, mientras el medio relleno señala portadores heterocigotos. Los colores distinguen los sexos, sin representar variantes diferentes. Como el gen es autosómico, puede transmitirse y manifestarse en ambos sexos. Esta interpretación supone dominancia completa, penetrancia completa y ausencia de mutaciones nuevas durante las generaciones (Bennett et al., 2008; Cooper et al., 2013). Nomenclatura; penetrancia. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

Los dos integrantes de la primera generación son heterocigotos Aa. Cada uno puede transmitir A o a, por lo que cada descendiente tiene probabilidades de 1/4 de ser homocigoto dominante, 1/2 de ser portador heterocigoto y 1/4 de ser homocigoto recesivo. Estas probabilidades se aplican a cada embarazo; no obligan a obtener cantidades exactas en familias pequeñas. La presencia de un hijo aa permite deducir que ambos progenitores aportaron a. Sin embargo, un descendiente sin manifestación podría ser AA o Aa. Entre esos descendientes, la probabilidad de ser portador es 2/3, mientras la de ser AA corresponde al 1/3 restante. Fundamento del cálculo. ncbi.nlm.nih.gov

En la segunda generación, los dos portadores que forman pareja aparecen conectados también como hermanos. Por tanto, existe consanguinidad, que debería señalarse mediante una línea doble de unión. Su descendencia puede incluir individuos AA, Aa y aa, pero los fenotipos no permiten resolver todos los genotipos. El hijo sin relleno de la tercera generación no puede identificarse como AA: podría ser heterocigoto, con probabilidad de 2/3 si solo conocemos que no manifiesta el rasgo. La última hija, rotulada Aa, debería mostrar medio relleno para mantener la leyenda. Asignar genotipos exactos requiere información adicional, como una prueba molecular, cuando hay ambigüedad (Bennett et al., 2008). Artículo. geneticcounselingtoolkit.com

Referencias

Bennett, R. L., French, K. S., Resta, R. G., & Doyle, D. L. (2008). Standardized human pedigree nomenclature: Update and assessment of the recommendations of the National Society of Genetic Counselors. Journal of Genetic Counseling, 17(5), 424–433. https://doi.org/10.1007/s10897-008-9169-9

Cooper, D. N., Krawczak, M., Polychronakos, C., Tyler-Smith, C., & Kehrer-Sawatzki, H. (2013). Where genotype is not predictive of phenotype: Towards an understanding of the molecular basis of reduced penetrance in human inherited disease. Human Genetics, 132(10), 1077–1130. https://doi.org/10.1007/s00439-013-1331-2

University of Washington, Seattle. (s. f.). Learn more (carrier). En GeneReviews glossary. National Center for Biotechnology Information. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK5191/box/further_illus-19/

Figura. Herencia autosómica dominante

El pedigrí representa una herencia autosómica dominante: el alelo dominante A permite manifestar el carácter en individuos heterocigotos, Aa, mientras los homocigotos recesivos, aa, no lo manifiestan. Los cuadrados representan varones y los círculos, mujeres; el relleno identifica quienes presentan el fenotipo estudiado, suponiendo esa convención como leyenda. Los colores distinguen los símbolos, pero no indican enfermedades diferentes. Las filas corresponden a tres generaciones, identificadas mediante números romanos. El rasgo aparece en ambos sexos y puede transmitirse de padre a hijo, algo compatible con un gen autosómico, situado fuera de los cromosomas sexuales. No se identifica aquí ninguna enfermedad concreta (Bennett et al., 2008). Artículo. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

En la primera generación, el padre heterocigoto Aa y la madre homocigota recesiva aa tienen tres descendientes: una hija heterocigota, un hijo homocigoto recesivo y otro hijo heterocigoto. Como la madre únicamente aporta el alelo recesivo, cada descendiente Aa necesariamente recibió el alelo dominante paterno. Por eso, conocer un genotipo parental ayuda a reconstruir el origen de los alelos. Cada fecundación tiene una probabilidad de 1/2 de producir Aa y de 1/2 de producir aa. Sin embargo, observar dos descendientes con el carácter entre tres no contradice ese modelo: una familia pequeña no debe reproducir exactamente las proporciones teóricas previstas (Bennett et al., 2008). Artículo.

En la tercera generación, las parejas heterocigoto por homocigoto recesivo tienen, cada una, un descendiente con el rasgo y otro sin él. La pareja formada por dos homocigotos recesivos tiene dos hijas aa, resultado esperado porque ninguno posee A. Estas relaciones permiten comprobar la coherencia del modelo hereditario y distinguir genotipos de fenotipos. La interpretación supone penetrancia completa, ausencia de mutaciones nuevas y clasificación correcta del carácter. Con penetrancia incompleta, alguien podría portar A sin manifestarlo. Además, sin los genotipos escritos, este árbol por sí solo no demostraría la dominancia, pues otros modelos podrían ser compatibles con una familia pequeña (Cooper et al., 2013). Artículo. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

Referencias

Bennett, R. L., French, K. S., Resta, R. G., & Doyle, D. L. (2008). Standardized human pedigree nomenclature: Update and assessment of the recommendations of the National Society of Genetic Counselors. Journal of Genetic Counseling, 17(5), 424–433. https://doi.org/10.1007/s10897-008-9169-9

Cooper, D. N., Krawczak, M., Polychronakos, C., Tyler-Smith, C., & Kehrer-Sawatzki, H. (2013). Where genotype is not predictive of phenotype: Towards an understanding of the molecular basis of reduced penetrance in human inherited disease. Human Genetics, 132(10), 1077–1130. https://doi.org/10.1007/s00439-013-1331-2

Penetrancia, expresividad y plasticidad

[Genética clásica 2]

Penetrancia

La penetrancia indica qué proporción de los individuos con un genotipo determinado manifiesta el fenotipo asociado. Para calcularla debemos conocer dos cantidades: cuántos individuos poseen la combinación hereditaria estudiada y cuántos presentan el carácter definido. No basta observar una población y contar cuántos tienen una característica, porque necesitamos identificar también a quienes poseen el genotipo, aunque no muestren el fenotipo.

Supongamos que estudiamos 100 individuos con una misma variante hereditaria y encontramos el carácter en 85. La penetrancia observada es del 85 %. Los otros 15 poseen la variante, pero no presentan el carácter según los criterios utilizados. Este resultado no significa que hayan perdido el alelo ni que necesariamente hayan dejado de transmitirlo: describe la relación entre la constitución genética y su manifestación observable.

Cuando todos los individuos estudiados presentan el carácter, hablamos de penetrancia completa. Si solo lo presenta una parte, hablamos de penetrancia incompleta. Estas expresiones siempre deben relacionarse con un fenotipo concreto, una edad y unas condiciones de observación. La ausencia de una característica durante la infancia, por ejemplo, no demuestra que nunca vaya a aparecer.

La definición del carácter resulta decisiva. Podemos preguntar si una persona presenta una enfermedad, una alteración molecular o una manifestación específica, como fracturas. Las respuestas no tienen por qué coincidir. Una persona sin fracturas puede mostrar otros cambios relacionados con la misma condición. Por eso, antes de calcular una penetrancia debemos establecer qué manifestación se contará y cómo se reconocerá.

La penetrancia tampoco es una propiedad que deba tener idéntico valor en cualquier población. Su estimación puede depender de las variantes estudiadas, el ambiente, la edad y la manera de seleccionar a los participantes. Los estudios centrados en familias con síntomas evidentes pueden producir resultados distintos de los obtenidos examinando personas seleccionadas sin conocer previamente su estado clínico.

En un patrón hereditario dominante, una variante puede transmitirse mediante una persona que no manifiesta el carácter. Su descendiente podría heredarla y sí expresarla. Desde fuera, parecería que el rasgo «saltó» una generación; sin embargo, la transmisión del alelo continuó. La falta de manifestación no equivale a ausencia de la variante.

Para comprender esta diferencia conviene recordar que entre una secuencia de ADN y una característica corporal intervienen numerosos procesos. Los genes pueden producir ARN funcional o servir como instrucciones para fabricar proteínas. Cuando existe una proteína como producto final, su cantidad, estructura, localización y actividad contribuyen al resultado biológico.

Figura 1.[Regulación génica y penetrancia]. La expresión génica depende de múltiples controles. Algunos implican metilación o modificaciones de histonas; otros funcionan mediante mecanismos distintos. La penetrancia mide cuántos individuos con determinado genotipo manifiestan un fenotipo. Su variación puede involucrar ambiente, otros genes y fluctuaciones celulares. La epigenética constituye una explicación posible, cuya participación requiere evidencia experimental para cada caso estudiado.

Esquema de la expresión génica de un gen codificante de proteína en una célula eucariota: ADN, transcripción, procesamiento del ARN, exportación del ARN mensajero, traducción y procesamiento de la proteína. La figura debe distinguir traducción de transcripción y mostrar que no todas las proteínas necesitan una activación posterior independiente.

La transcripción produce ARN a partir de ADN. En numerosos genes eucariotas, el ARN inicial se procesa antes de funcionar como mensajero maduro. Después, los ribosomas realizan la traducción, que ensambla una cadena de aminoácidos. El plegamiento, las modificaciones y las interacciones con otras moléculas pueden influir en la función de la proteína resultante.

No todos estos controles son necesariamente epigenéticos. La regulación génica es una categoría amplia; la epigenética estudia determinados estados de regulación y organización de la cromatina que pueden mantenerse sin modificar la secuencia del ADN. La metilación del ADN y algunas modificaciones de histonas participan en estos mecanismos. Una mutación en una proteína reguladora, en cambio, sigue siendo una diferencia genética, aunque modifique la actividad de otros genes (Berger et al., 2009). pmc.ncbi.nlm.nih.gov

Un ejemplo experimental permite precisar el significado de penetrancia. Pereira y colaboradores estudiaron embriones de ratón que expresaban una versión alterada de COL1A1, relacionada con la formación de colágeno. Examinaron 51 embriones transgénicos de 11 camadas: aproximadamente el 22 % presentó fracturas extensas, el 51 % mostró fracturas limitadas a las costillas y el 27 % no presentó fracturas detectables.

En ese estudio, la penetrancia del fenotipo de fracturas fue aproximadamente del 73 %. Los autores no encontraron que las diferencias se explicaran simplemente por el fondo genético o por los niveles relativos del ARN medidos. El resultado no demuestra que los embriones sin fracturas fueran idénticos en todos los aspectos a los controles; tampoco permite concluir que cualquier variante humana de COL1A1 tenga esa penetrancia. Describe un modelo experimental y un criterio de observación específicos (Pereira et al., 1994). jci.org

La osteogénesis imperfecta humana también exige distinguir manifestaciones. El colágeno tipo I es una proteína estructural, no un tejido. Las variantes que alteran su cantidad o sus propiedades pueden afectar la resistencia ósea y otros componentes del organismo. La ausencia de fracturas en una persona no basta, por sí sola, para clasificarla como no afectada.

Expresividad

La expresividad describe cómo se manifiesta un carácter en individuos que comparten una variante o un genotipo relevante: qué características aparecen, con qué intensidad y en qué partes del organismo. El polimorfismo genético, en cambio, se refiere a la presencia de distintas variantes en una población; cuando se consideran varios alelos de un mismo gen, esas diferencias pueden producir manifestaciones distintas. La herencia multilocus indica que varios genes contribuyen al carácter. Los conceptos responden, por tanto, a preguntas diferentes: la expresividad describe la variación de la manifestación, el polimorfismo identifica diversidad genética y el modelo multilocus reconoce la participación de varios genes. Una diferencia de apariencia entre portadores de alelos distintos no demuestra, por sí sola, expresividad variable de una misma variante.

En la naturaleza, estas situaciones pueden ser difíciles de distinguir y aparecer conjuntamente. Dos individuos pueden compartir una variante asociada con un carácter, pero poseer diferentes alelos modificadores en otros genes, desarrollarse en ambientes distintos o encontrarse en edades diferentes. El resultado puede ser una expresividad variable cuya explicación incluya tanto diversidad genética como participación multilocus e influencias ambientales. Por ello, expresividad y herencia multilocus no son explicaciones excluyentes: la primera describe lo observado y la segunda puede contribuir a explicarlo. Para diferenciarlas necesitamos comparar individuos con variantes conocidas, examinar otros genes y controlar las condiciones de observación. La apariencia externa permite reconocer diferencias, pero rara vez revela por sí sola cuáles de estos procesos las producen.

Figura 2. [Variación del color ocular]. Distintos alelos y genes modifican la cantidad, composición y distribución de pigmentos en los ojos. La expresividad variable se estudia comparando portadores de una misma variante relevante. Los genes modificadores y el ambiente pueden contribuir a las diferencias. Estas ilustraciones reúnen diversas causas genéticas, por lo que no representan exclusivamente variaciones de expresividad entre individuos.

Imaginemos 20 animales con una misma variante que produce dedos adicionales. Si los 20 muestran algún dedo extra, la penetrancia observada para ese criterio es del 100 %. Si unos tienen un dedo adicional y otros varios, existe variación en la expresividad. Si algunos no muestran ninguno, también habría penetrancia incompleta para la presencia de dedos adicionales.

Ambos conceptos dependen de la escala de observación. Una manifestación muy leve puede pasar inadvertida durante una revisión superficial y detectarse mediante una exploración más detallada. Por ello, clasificar un individuo como «sin manifestación» exige especificar qué se buscó. Una diferencia aparente de penetrancia puede relacionarse, en parte, con diferencias en la capacidad de detectar una expresión leve.

La expresividad no se limita a una escala sencilla de «poco» a «mucho». Dos individuos pueden presentar manifestaciones distintas sin que uno sea globalmente más afectado que el otro. Uno puede mostrar cambios más evidentes en el esqueleto y otro en un órgano diferente. Conviene describir cada componente del fenotipo, en lugar de reducirlo siempre a una única puntuación.

El síndrome de Marfan relacionado con variantes de FBN1 constituye un ejemplo. Este gen participa en la producción de fibrilina 1, componente de estructuras de la matriz extracelular. Las manifestaciones pueden involucrar el esqueleto, los ojos y el sistema cardiovascular. Ser alto y tener dedos largos no permite, por sí solo, establecer el diagnóstico.

En un estudio de 1 306 personas con variantes de FBN1, se analizaron 23 características clínicas. Las manifestaciones de un mismo sistema corporal tendían a relacionarse más entre sí que con las de otros sistemas. Esto muestra por qué la variabilidad clínica no puede explicarse únicamente mediante una escala general de gravedad. Además, conocer una variante no permite predecir con exactitud todas las características de una persona (Grange et al., 2020). pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

Comparar personas con variantes diferentes no demuestra, por sí solo, que una misma variante tenga expresividad variable: parte de la diferencia podría deberse a sus distintas alteraciones genéticas. Para estudiar esa cuestión resulta especialmente útil comparar individuos que comparten la variante relevante, sin suponer que también poseen un genoma completo o una historia ambiental idénticos.

Figura 3. [Polidactilia y expresividad felina]. La polidactilia produce dedos adicionales. Algunas variantes alteran una región reguladora de SHH, modificando el patrón embrionario de las extremidades. La expresividad variable describe diferencias en número y distribución de dedos; la penetrancia indica cuántos portadores manifiestan el carácter. La dominancia no garantiza manifestación universal ni permite deducir individualmente el genotipo mediante la apariencia.

Comparación de patas con diferente número y distribución de dedos adicionales. La figura debe identificar la polidactilia y mostrar variación entre individuos sin afirmar que todas sus causas presentan penetrancia completa.

En gatos domésticos, Felis catus, ciertas formas de polidactilia se relacionan con variantes en una región reguladora llamada ZRS. Esta región participa en el control espacial de SHH, una señal importante durante el desarrollo de las extremidades. Algunas variantes hacen que la señal aparezca en una zona adicional, modificando el patrón de formación de los dedos.

Lettice y colaboradores identificaron variantes de esta región en poblaciones de gatos polidáctilos, incluidos los conocidos gatos de Hemingway. Los experimentos mostraron que cambios pequeños en la secuencia reguladora podían modificar su actividad durante el desarrollo. No se trata simplemente de un «gen de dedos extra» que añada siempre el mismo número de dedos, sino de una alteración en un sistema de organización embrionaria (Lettice et al., 2008). University of Edinburgh Research Explorer

La presencia de polidactilia tampoco demuestra que una población sea endogámica. La endogamia puede modificar la frecuencia de ciertas combinaciones hereditarias, pero no es una condición necesaria para que aparezca o se transmita una variante dominante. Para explicar un caso necesitamos información sobre la variante, la familia y el desarrollo, no solamente sobre su apariencia.

La penetrancia y la expresividad son descripciones del resultado, no nombres de mecanismos únicos. Una variación en la expresión génica, una interacción con otros genes o una diferencia durante el desarrollo pueden contribuir a cualquiera de las dos. No existe una regla universal según la cual bloquear una proteína afecte exclusivamente a la penetrancia y reducirla afecte exclusivamente a la expresividad.

Modelo matemático

Para trabajar matemáticamente debemos separar dos preguntas: qué genotipo recibe un descendiente y qué probabilidad tiene de manifestar el carácter si recibe ese genotipo. La penetrancia interviene en la segunda pregunta. Por sí sola, no cambia las probabilidades de transmisión de los alelos calculadas para el cruce.

Usaremos corchetes para representar probabilidades, como convención de esta sección. Así, [AA]₀ representa la probabilidad genotípica obtenida del cruce. El subíndice cero indica el cálculo de transmisión previo a considerar la manifestación fenotípica. Por su parte, [D | AA] representa la probabilidad de observar el fenotipo D dado que el individuo es AA.

La barra vertical se lee «dado que». Es una probabilidad condicionada: limita la pregunta a los individuos que cumplen una condición. Si la penetrancia de D en AA es del 90 %, entonces [D | AA] = 0.90. Esto no significa que el 90 % de toda la descendencia sea AA ni que el 90 % de toda la descendencia presente D.

La probabilidad de que un descendiente tenga AA y manifieste D se obtiene multiplicando:

\[ [D\cap AA]=[AA]_0[D\mid AA]. \tag{28.1} \]

El símbolo de intersección indica que ocurren ambas condiciones. Esta operación calcula la contribución de un genotipo al fenotipo, no una nueva frecuencia del genotipo. Los individuos AA que no manifiestan D siguen siendo AA.

La misma regla puede aplicarse a cualquier genotipo, incluidos los homocigotos recesivos. No está limitada a los genotipos que contienen alelos dominantes. Lo que cambia entre ejercicios es la probabilidad condicionada asignada a cada combinación. Si un genotipo nunca presenta D bajo el modelo, su contribución se multiplica por cero.

En un sistema monohíbrido A/a, las tres clases posibles son AA, Aa y aa. Para calcular la probabilidad total de D sumamos sus contribuciones:

\[ [D]=[AA]_0[D\mid AA]+[Aa]_0[D\mid Aa]+[aa]_0[D\mid aa]. \tag{28.2} \]

Esta suma utiliza clases genotípicas mutuamente excluyentes: un individuo no puede pertenecer simultáneamente a AA, Aa y aa para el mismo gen considerado. Por ello, podemos reunir sus contribuciones sin contar dos veces al mismo descendiente.

Si clasificamos a todos los individuos únicamente en «manifiesta D» y «no manifiesta D», las dos categorías completan el total:

\[ [\text{no D}]=1-[D]. \]

Conviene llamar a la segunda categoría fenotipo no manifestado o «no D». Denominarla automáticamente «fenotipo recesivo» podría confundir apariencia con genotipo, porque puede incluir individuos AA o Aa cuya manifestación no se produjo.

Consideremos el siguiente ejemplo de práctica. En una colonia de moscas, un carácter ocular presenta penetrancia del 90 % en AA y del 70 % en Aa. Los individuos aa no lo manifiestan. Estos porcentajes son datos del ejercicio; no deben interpretarse como valores universales de una especie o una mutación concreta. Se cruzan dos individuos Aa.

Primero resolvemos la transmisión monohíbrida:

\[ [AA]_0=\frac14,\qquad [Aa]_0=\frac12,\qquad [aa]_0=\frac14. \]

Después incorporamos las penetrancias. La contribución de AA al carácter ocular es:

\[ \frac14(0.90)=0.225. \]

La contribución de Aa es:

\[ \frac12(0.70)=0.350. \]

La contribución de aa es cero. Por tanto:

\[ [D]=0.225+0.350+0=0.575. \]

La probabilidad fenotípica esperada es del 57.5 %. La probabilidad de no manifestar el carácter es:

\[ [\text{no D}]=1-0.575=0.425, \]

es decir, el 42.5 %. Podemos comprobar el segundo resultado sumando por separado las contribuciones de quienes no manifiestan el carácter.

Genotipo	Probabilidad de heredarlo	Contribución a D	Contribución a no D
AA	0.25	0.225	0.025
Aa	0.50	0.350	0.150
aa	0.25	0	0.250
Total	1	0.575	0.425

Para una muestra de 400 descendientes, las cantidades esperadas serían:

\[ E_D=400(0.575)=230, \]\[ E_{\text{no D}}=400(0.425)=170. \]

Estas cantidades expresan una expectativa, no una garantía. Una muestra concreta puede contener números diferentes por azar. El cálculo supone, además, que la supervivencia y la detección del carácter no introducen otras diferencias entre las clases.

La estimación directa de penetrancia requiere un denominador adecuado. Si identificamos 80 individuos con un genotipo y 60 manifiestan el carácter, obtenemos:

\[ \text{Penetrancia observada} =\frac{60}{80}\times100=75\%. \]

Dividir esos 60 casos entre todos los individuos de una población respondería otra pregunta: la frecuencia del carácter en esa población. Tampoco conviene deducir penetrancia a partir de una desviación fenotípica sin comprobar otras explicaciones, como errores de clasificación o supervivencia diferencial.

La expresividad necesita un cálculo adicional cuando se divide en categorías. Si, entre quienes manifiestan un carácter, el ejercicio establece un 60 % de casos leves y un 40 % de casos intensos, multiplicamos la probabilidad de manifestación por esas proporciones. En el ejemplo anterior:

\[ [\text{leve}]=0.575(0.60)=0.345, \]\[ [\text{intenso}]=0.575(0.40)=0.230. \]

Ambas categorías suman 0.575. Junto con los casos no manifestados, completan la probabilidad total. Esta distribución de intensidades debe proporcionarse o estimarse mediante observaciones; no puede deducirse únicamente de conocer los genotipos parentales.

Plasticidad fenotípica

La plasticidad fenotípica es la capacidad de un mismo genotipo para producir diferentes características según las condiciones ambientales. Aunque a veces se denomina «plasticidad genética», el cambio ocurre en el fenotipo y no requiere modificar la secuencia del ADN. La capacidad de responder puede tener una base hereditaria, mientras que su manifestación depende de señales externas y del estado del organismo. Algunas respuestas son reversibles; otras se establecen durante periodos específicos del desarrollo y persisten después. Por ello, poseer una capacidad plástica no significa poder adoptar cualquier apariencia: cada organismo presenta posibilidades y límites determinados por su organización biológica (Tollrian, 1995). Artículo.

El zorro ártico, Vulpes lagopus, permite observar plasticidad estacional. Los individuos del morfo blanco desarrollan un pelaje invernal blanco y abundante, que posteriormente reemplazan por otro generalmente pardo o grisáceo. El fotoperiodo, o duración diaria de la luz, contribuye a coordinar respuestas hormonales relacionadas con la muda. La melatonina participa en esta regulación: su administración experimental puede modificar el calendario de renovación del pelaje. No se trata de que el animal cambie sus alelos cuando llega otra estación, sino de que reorganiza procesos fisiológicos y de crecimiento. Además, el morfo azul conserva pigmentación invernal, mostrando límites genéticos de la respuesta (Nieminen et al., 2004; Våge et al., 2005). Muda y pigmentación.

Figura 4. [Plasticidad estacional del zorro ártico]. La plasticidad fenotípica permite renovar el pelaje según señales estacionales. El fotoperiodo y la melatonina participan en su regulación. El morfo blanco alterna cubiertas invernales y estivales, mientras el morfo azul conserva pigmentación oscura. La respuesta depende del genotipo, que establece posibilidades heredadas; cambiar de apariencia no requiere adquirir mutaciones nuevas cada estación anual.

En Daphnia pulex, pequeño crustáceo de agua dulce, determinadas señales químicas asociadas con depredadores pueden inducir defensas morfológicas, como espinas cervicales. Individuos de un mismo clon pueden desarrollar defensas diferentes dependiendo de su exposición. La respuesta combina un desencadenante ambiental con la sensibilidad propia de ciertas etapas del desarrollo: recibir la señal en cualquier momento no garantiza idéntico resultado. Estas estructuras pueden reducir la vulnerabilidad frente a algunos depredadores, pero producirlas implica recursos y posibles compensaciones con otras funciones. La plasticidad permite ajustar la inversión defensiva al contexto, sin que cada individuo necesite adquirir una mutación nueva para responder (Tollrian, 1995). Artículo.

El cambio de sexo secuencial de los peces payaso muestra una plasticidad que integra ambiente social y desarrollo. En Amphiprion bicinctus, la desaparición de la hembra dominante puede desencadenar la transformación del macho reproductor en hembra. La señal social inicia cambios de comportamiento, regulación hormonal y expresión génica, acompañados por reorganización de las gónadas. La capacidad depende del estado reproductivo y de la posición del individuo dentro del grupo; no constituye una respuesta automática de cualquier pez. Este ejemplo muestra cómo los desencadenantes externos interactúan con condiciones internas y procesos del desarrollo para producir una transformación funcional del organismo (Casas et al., 2016). Artículo.

Hacia una mirada evolutiva sintética

La variación entre individuos con un mismo genotipo relevante puede comenzar durante el desarrollo. Los procesos celulares implican cantidades de moléculas, momentos de activación y relaciones entre tejidos. Pequeñas diferencias pueden quedar compensadas o, en determinadas circunstancias, superar un umbral de respuesta y producir resultados observables diferentes.

Raj y colaboradores estudiaron este fenómeno en embriones de Caenorhabditis elegans. Encontraron que, en determinados mutantes, fluctuaciones en la expresión de genes podían conducir a diferencias en la activación de un regulador del desarrollo intestinal. El trabajo mostró un mecanismo concreto por el que la variabilidad molecular puede contribuir a la penetrancia incompleta; no propuso una explicación única para todos los organismos y caracteres (Raj et al., 2010). pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

Estos resultados ayudan a abandonar la idea de que una variante determina siempre una apariencia de manera aislada. Sin embargo, tampoco significan que los resultados sean impredecibles en cualquier circunstancia. Las probabilidades permiten describir regularidades biológicas incluso cuando no podemos anticipar con certeza el resultado de un individuo.

La expresividad variable puede generar diferencias sobre las que actúe la selección natural si esas diferencias afectan la supervivencia o la reproducción. Para producir una respuesta evolutiva, además, debe existir una relación heredable entre la variación y la contribución a las generaciones siguientes. No toda diferencia observada entre individuos se transmite del mismo modo.

Finalmente, expresar un carácter en distintos grados no equivale necesariamente a presentar herencia cuantitativa continua. Un mismo gen puede mostrar expresividad variable, mientras numerosos caracteres continuos dependen de muchas variantes y del ambiente. Antes de relacionar una distribución de apariencias con un modelo evolutivo, necesitamos identificar qué se hereda, qué se manifiesta y cómo se midió cada diferencia.

Referencias

Berger, S. L., Kouzarides, T., Shiekhattar, R., & Shilatifard, A. (2009). An operational definition of epigenetics. Genes & Development, 23(7), 781–783. https://doi.org/10.1101/gad.1787609

Casas, L., Saborido-Rey, F., Ryu, T., Michell, C., Ravasi, T., & Irigoien, X. (2016). Sex change in clownfish: Molecular insights from transcriptome analysis. Scientific Reports, 6, 35461. https://doi.org/10.1038/srep35461

Grange, T., Aubart, M., Langeois, M., Benarroch, L., Arnaud, P., Milleron, O., Eliahou, L., Gross, M.-S., Hanna, N., Boileau, C., Gouya, L., & Jondeau, G. (2020). Quantifying the genetic basis of Marfan syndrome clinical variability. Genes, 11(5), 574. https://doi.org/10.3390/genes11050574

Lettice, L. A., Hill, A. E., Devenney, P. S., & Hill, R. E. (2008). Point mutations in a distant sonic hedgehog cis-regulator generate a variable regulatory output responsible for preaxial polydactyly. Human Molecular Genetics, 17(7), 978–985. https://doi.org/10.1093/hmg/ddm370

Nieminen, P., Pyykönen, T., Asikainen, J., Mononen, J., & Mustonen, A.-M. (2004). Effects of fasting and exogenous melatonin on annual rhythms in the blue fox (Alopex lagopus). Comparative Biochemistry and Physiology Part A: Molecular & Integrative Physiology, 139(2), 183–197. https://doi.org/10.1016/j.cbpb.2004.09.002

Pereira, R., Halford, K., Sokolov, B. P., Khillan, J. S., & Prockop, D. J. (1994). Phenotypic variability and incomplete penetrance of spontaneous fractures in an inbred strain of transgenic mice expressing a mutated collagen gene (COL1A1). The Journal of Clinical Investigation, 93(4), 1765–1769. https://doi.org/10.1172/JCI117161

Raj, A., Rifkin, S. A., Andersen, E., & van Oudenaarden, A. (2010). Variability in gene expression underlies incomplete penetrance. Nature, 463(7283), 913–918. https://doi.org/10.1038/nature08781

Tollrian, R. (1995). Predator-induced morphological defenses: Costs, life history shifts, and maternal effects in Daphnia pulex. Ecology, 76(6), 1691–1705. https://doi.org/10.2307/1940703

Våge, D. I., Fuglei, E., Snipstad, K., Beheim, J., Landsem, V. M., & Klungland, H. (2005). Two cysteine substitutions in the MC1R generate the blue variant of the Arctic fox (Alopex lagopus) and prevent expression of the white winter coat. Peptides, 26(10), 1814–1817. https://doi.org/10.1016/j.peptides.2004.11.040