Pedigrís avanzados

[Genética clásica 2]

Un pedigrí representa relaciones de parentesco y registra cómo aparece un carácter entre integrantes de una familia. En la primera unidad estudiamos ejemplos básicos como parte del análisis a posteriori: comenzamos con acontecimientos que ya ocurrieron y utilizamos esa información para investigar sus posibles causas hereditarias. Ahora incorporaremos patrones ligados a los cromosomas sexuales y situaciones en las que la apariencia no permite identificar directamente el genotipo.

En un análisis a priori, conocemos o suponemos los genotipos parentales y calculamos las probabilidades de su descendencia. En el análisis a posteriori, observamos descendientes y familiares e intentamos reconstruir las combinaciones hereditarias compatibles. Cambia la dirección del razonamiento: pasamos de predecir resultados a evaluar explicaciones de resultados existentes.

Los datos observados son frecuencias, no probabilidades teóricas. Si una pareja tiene cuatro descendientes y uno presenta el carácter, la frecuencia observada es 1/4. Esto no demuestra que la probabilidad de manifestación fuera exactamente 1/4: otros modelos también pueden producir ese resultado en una familia pequeña. La frecuencia describe lo ocurrido; la probabilidad pertenece al modelo empleado para explicarlo.

Un cuadro de Punnett puede ayudar a comprobar qué descendientes permite una hipótesis parental. Sin embargo, dibujarlo no identifica automáticamente los genotipos desconocidos. Para interpretar el pedigrí debemos comparar hipótesis, buscar incompatibilidades y reconocer qué datos faltan. Un mismo conjunto de apariencias puede admitir varias explicaciones.

La inducción consiste en utilizar observaciones particulares para construir una explicación general o apoyar una hipótesis. Sus conclusiones pueden ser razonables sin resultar necesariamente únicas. En genética familiar también aplicamos deducciones: si aceptamos ciertas reglas de herencia, algunas observaciones obligan a asignar determinados alelos.

Por ejemplo, bajo un modelo autosómico recesivo con penetrancia completa, un descendiente aa debe recibir un alelo a de cada progenitor. Si ambos padres carecen del fenotipo recesivo, deducimos que son Aa. La conclusión depende de los supuestos: variantes nuevas, errores de identificación o información incompleta podrían exigir revisar el modelo.

Antes de interpretar, debemos leer la leyenda, identificar generaciones y localizar al individuo desde el que se estudia la familia, denominado caso índice o probando. También interesa registrar edades, diagnósticos y resultados genéticos. «No afectado», «no examinado» y «sin información» representan situaciones diferentes y no deben confundirse (Bennett et al., 2008). Artículo.

 

Figura 1. [Simbología básica del pedigrí genético]. Los pedigríes representan la herencia genética mediante símbolos: cuadrados masculinos, círculos femeninos y rombos de sexo indeterminado. Los símbolos sombreados identifican individuos afectados; los parcialmente sombreados, portadores, y los tachados, fallecidos. Las líneas horizontales indican parejas y las verticales, descendencia. Esta simbología permite analizar genotipos, fenotipos y patrones hereditarios entre generaciones (Bennett et al., 2008).

Representación de tres generaciones que distinga fenotipos observados, genotipos confirmados, genotipos inferidos e información desconocida.

Herencia autosómica dominante y recesiva

En la herencia autosómica, el gen considerado se encuentra en un autosoma. En los modelos básicos, su transmisión no depende de si el descendiente recibe una combinación XX o XY. Esto no obliga a que una familia contenga cantidades iguales de personas afectadas de cada sexo: el azar puede generar diferencias.

En un modelo de dominancia completa, AA y Aa presentan el fenotipo dominante, mientras aa manifiesta el recesivo. Por tanto, observar el carácter dominante no permite distinguir directamente entre homocigosis y heterocigosis. El pedigrí debe aportar información adicional para resolver esa diferencia.

Si dos individuos afectados tienen un descendiente no afectado, ambos deben aportar a. Bajo este modelo, los progenitores son Aa y el descendiente es aa. Si uno de los padres fuera AA, todos sus descendientes recibirían A y ninguno sería aa. Una observación puede excluir una hipótesis aunque sea poco frecuente.

En cambio, que un progenitor afectado tenga exclusivamente descendientes afectados no demuestra que sea AA. Si fuera Aa y su pareja aa, cada descendiente tendría una probabilidad de 1/2 de manifestar el carácter. Cuatro afectados consecutivos tendrían probabilidad:

\[ \left(\frac12\right)^4=\frac1{16}. \]

Es un resultado posible, aunque menos frecuente que otras combinaciones.

Los caracteres autosómicos dominantes suelen producir una distribución vertical: pueden aparecer en generaciones sucesivas. Sin embargo, ese aspecto es una pista, no una demostración. Una variante nueva puede originar el primer caso reconocido y la penetrancia incompleta puede permitir su transmisión mediante una persona sin manifestación visible.

En la herencia autosómica recesiva, los heterocigotos pueden transmitir la variante sin mostrar el carácter. Dos portadores Aa pueden tener descendencia aa; por ello, el rasgo puede aparecer entre hermanos cuyos padres no están afectados. La ausencia del fenotipo parental no excluye la presencia de alelos relevantes.

Cuando dos portadores tienen un descendiente no afectado, este puede ser AA o Aa. Entre las clases no afectadas del cruce existen dos posibilidades heterocigotas por cada homocigota dominante. Así, bajo los supuestos del ejercicio, su probabilidad de ser portador es 2/3, no 1/2. Hemos condicionado el cálculo a conocer que no presenta el fenotipo recesivo.

El tamaño familiar influye en la interpretación. Más descendientes pueden aportar nuevas restricciones, pero no garantizan resolver toda incertidumbre. Además, varios embarazos son acontecimientos distintos: que ya haya nacido un individuo afectado no modifica por sí mismo la probabilidad del siguiente. Debemos mantener separados resultados previos, genotipos parentales y probabilidades futuras.

La penetrancia y la expresividad añaden dificultades: una manifestación leve puede no haberse reconocido y una persona joven puede desarrollar signos después. Por ello, los patrones familiares deben evaluarse con información clínica y molecular, cuando exista, en lugar de interpretar cualquier símbolo sin sombrear como certeza de ausencia genética (Cooper et al., 2013). Artículo.

Figura 1. [Herencia autosómica dominante]. El pedigrí muestra un rasgo autosómico dominante transmitido entre tres generaciones. Los heterocigotos manifiestan el fenotipo, mientras los homocigotos recesivos no lo presentan. Las relaciones familiares permiten reconstruir la transmisión de alelos y comprobar genotipos. Las proporciones observadas pueden diferir de las probabilidades teóricas, especialmente en familias pequeñas. La interpretación requiere considerar penetrancia y posibles explicaciones alternativas antes de establecer conclusiones.

Figura 2. [Herencia autosómica recesiva]. Dos portadores heterocigotos pueden tener descendientes que manifiesten un rasgo recesivo. Los individuos sin manifestación pueden ser AA o Aa; entre ellos, la probabilidad de ser portadores es 2/3. El pedigrí contiene una unión entre hermanos, que requiere indicar consanguinidad. Las etiquetas deben concordar con el relleno, y los genotipos ambiguos necesitan información adicional para poder resolverse con certeza.

Herencia ligada al sexo en los pedigrís

La herencia ligada al sexo corresponde a genes situados en cromosomas sexuales. En los ejemplos humanos básicos, analizaremos principalmente regiones del X que no tienen una copia equivalente en el Y. Una persona XY posee una sola copia de esos genes y se encuentra en hemicigosis.

La pista principal es la dirección de transmisión cromosómica. En el modelo XX/XY habitual, el padre aporta su X a las hijas y su Y a los hijos varones. Por tanto, una variante situada exclusivamente en esa región del X no pasa directamente de padre a hijo varón. Si ambos presentan un carácter semejante, debemos investigar de dónde procede la variante del hijo.

En la herencia recesiva ligada al X, utilizaremos Xᴬ para la variante funcional y Xᵃ para la variante asociada con el carácter estudiado. Una madre XᴬXᵃ puede transmitir cualquiera de sus dos cromosomas X. Un padre XᴬY puede aportar Xᴬ o Y.

Figura 3. [Herencia dominante ligada al X]. La herencia dominante ligada al X permite que mujeres heterocigotas y varones hemicigotos manifiesten el rasgo. Una madre heterocigota puede transmitirlo a hijas e hijos. Un padre transmite su X a todas sus hijas, pero nunca a sus hijos varones. El pedigrí permite seguir los alelos, aunque su interpretación requiere considerar penetrancia e inactivación del X en las familias estudiadas.

Figura 4. [Herencia recesiva ligada al X]. La herencia recesiva ligada al X puede manifestarse en varones hemicigotos y mujeres homocigotas. Las heterocigotas suelen ser portadoras. Una madre transmite su X tanto a hijas como a hijos; un padre lo transmite únicamente a sus hijas. Las nietas sin manifestación pueden conservar una probabilidad de portación de 1/2. La inactivación del X puede modificar la expresión del rasgo.

 

Figura 5. [Herencia ligada al Y]. La herencia ligada al Y sigue la línea paterna: los padres transmiten este cromosoma a sus hijos varones, pero no a sus hijas. El pedigrí muestra continuidad del rasgo entre generaciones masculinas. Las etiquetas XY no identifican por sí mismas la variante genética. La interpretación requiere distinguir ligamiento de expresión limitada por sexo y considerar penetrancia y otras explicaciones posibles.

Bajo penetrancia completa y los demás supuestos básicos, sus hijas serán XᴬXᴬ o XᴬXᵃ; sus hijos varones serán XᴬY o XᵃY. La mitad de los varones presentará el carácter. Entre toda la descendencia, la probabilidad de un varón afectado será 1/4 si ambos sexos tienen inicialmente igual probabilidad.

La pregunta determina el denominador. «¿Qué proporción de los hijos varones estará afectada?» se responde considerando únicamente varones. «¿Qué proporción de toda la descendencia serán varones afectados?» exige combinar ambas condiciones. Confundir estos grupos produce errores aunque el análisis de alelos sea correcto.

Un padre XᵃY transmite Xᵃ a todas sus hijas. Si la madre es XᴬXᴬ, todas serán heterocigotas y ninguno de sus hijos varones recibirá la variante paterna. Esta transmisión mediante hijas permite que un carácter reaparezca posteriormente en nietos varones.

Las mujeres heterocigotas no deben considerarse universalmente libres de manifestaciones. En condiciones ligadas al X, la inactivación cromosómica, entre otros factores, puede contribuir a variabilidad clínica. En hemofilia, algunas portadoras presentan niveles reducidos del factor de coagulación y síntomas hemorrágicos. El modelo escolar debe explicitar cuándo simplifica esta situación (Goodeve, 2015). Artículo.

En un modelo dominante ligado al X, un padre afectado y una madre no afectada producen hijas que reciben la variante y varones que no la reciben de él. Una madre heterocigota puede transmitirla a descendientes de ambos sexos. Estos patrones deben interpretarse considerando penetrancia y posibles diferencias de manifestación.

El ligamiento al Y presenta otra dirección: una variante de su región exclusiva puede transmitirse de padre a hijo varón. Sin embargo, observar solamente varones afectados no demuestra este patrón. Un carácter autosómico limitado por condiciones hormonales también puede manifestarse principalmente en un sexo.

Cómo valorar las inferencias y sus límites

Analizar un pedigrí exige distinguir entre compatibilidad, probabilidad y confirmación. Un modelo compatible permite explicar las observaciones. Un modelo más probable las explica mejor que determinadas alternativas bajo ciertos supuestos. Una identificación molecular puede confirmar una variante concreta, pero tampoco explica automáticamente todas sus manifestaciones.

La ausencia de descendientes afectados proporciona información diferente de su presencia. Si una pareja tiene varios descendientes no afectados, un modelo con riesgo bajo puede seguir siendo compatible. En cambio, un descendiente que el modelo considera imposible exige revisar la hipótesis o alguno de sus supuestos.

Cuando un pedigrí permite varios genotipos, debemos conservar esa incertidumbre. No corresponde elegir el que produzca el cuadro más sencillo. Podemos representar alternativas o asignar probabilidades si el ejercicio aporta información suficiente. Inferir no equivale a completar todas las casillas con una certeza inexistente.

Los antecedentes también importan. Una persona no afectada emparentada con portadores puede tener una probabilidad de portar la variante diferente de la de otra persona sin antecedentes conocidos. Sin embargo, desconocer casos familiares no demuestra ausencia de la variante: algunas familias son pequeñas o disponen de registros incompletos.

Los datos clínicos necesitan una definición clara del carácter. Dos familiares con hemorragias no presentan necesariamente la misma enfermedad. A la inversa, una misma variante puede producir manifestaciones de intensidad diferente. La comparación debe identificar qué diagnóstico se está siguiendo y qué evidencia respalda cada clasificación.

La información molecular permite distinguir personas portadoras, identificar variantes y comprobar su distribución familiar. En hemofilia B, el análisis de F9 ha permitido complementar los antecedentes y los estudios de transmisión con la identificación de alteraciones concretas (Goodeve, 2015). Artículo.

Los registros deben mantenerse actualizados y utilizar símbolos acompañados de una leyenda. Un diagnóstico posterior puede cambiar la interpretación de una rama familiar. La calidad del pedigrí depende tanto del razonamiento como de la calidad de las observaciones que contiene (Bennett et al., 2008). Artículo.

La descendencia de la reina Victoria y la hemofilia de Alexéi

La familia de la reina Victoria del Reino Unido constituye un caso histórico de herencia recesiva ligada al X. La condición apareció en su hijo Leopoldo y se transmitió mediante algunas de sus hijas a otras casas reales europeas. Los matrimonios dinásticos conectaron ramas familiares que hoy permiten reconstruir la distribución del carácter.

Figura 6. [Hemofilia en la descendencia de Victoria]. La hemofilia se transmitió entre descendientes de Victoria mediante una herencia recesiva ligada al X. Alicia y Beatriz conectaron su transmisión con Rusia y España. El ADN de los Románov confirmó una variante de F9 relacionada con hemofilia B. Las portadoras también pueden sangrar. La enfermedad influyó en preocupaciones sucesorias, pero no explica por sí sola los acontecimientos políticos posteriores.

En este análisis debemos separar el parentesco documentado de la identificación directa del ADN. La genealogía y los casos clínicos permiten inferir que Victoria portaba la variante familiar, pero no identifican con certeza en qué célula ancestral apareció originalmente. La ausencia de antecedentes reconocidos no permite reconstruir por completo ese primer acontecimiento.

Una rama conduce desde Victoria hasta su hija Alicia, después a Alejandra y finalmente al zarévich Alexéi Románov, hijo de Alejandra y Nicolás II. Esta ruta encaja con la transmisión de una variante ligada al X mediante mujeres heterocigotas hacia un descendiente varón hemicigoto (Stevens, 1999). Artículo.

Figura 3. Transmisión de la variante familiar desde Victoria hasta Alexéi.

Pedigrí parcial con Victoria, Alicia, Alejandra y Alexéi, indicando por separado las inferencias genealógicas y los resultados moleculares disponibles.

Durante mucho tiempo, los registros permitían reconocer hemofilia, pero no distinguir definitivamente su tipo molecular. En 2009, Rogaev y colaboradores analizaron ADN recuperado de restos de miembros de la familia imperial rusa. Identificaron una variante de F9, gen que contiene las instrucciones para producir el factor IX de coagulación.

Alejandra presentaba la variante en heterocigosis y Alexéi, en hemicigosis. Los investigadores también la encontraron en una hermana, identificada entonces de manera probable como Anastasia. Los experimentos mostraron que la variante alteraba el procesamiento del ARN. El resultado permitió identificar la enfermedad familiar estudiada como hemofilia B grave, fortaleciendo mediante evidencia molecular una reconstrucción basada anteriormente en genealogía y síntomas (Rogaev et al., 2009). Artículo. mun.ca

La hemofilia no significa que cualquier herida produzca inevitablemente la muerte. El problema es una capacidad reducida para completar normalmente la coagulación. Las formas graves pueden causar hemorragias internas, musculares o articulares y episodios peligrosos incluso sin un traumatismo importante. Antes de disponer de tratamientos eficaces, estas complicaciones condicionaban profundamente la vida familiar.

Alexéi era el único hijo varón de Nicolás II y Alejandra, por lo que su salud tenía importancia dinástica. Las reglas sucesorias privilegiaban la línea masculina, convirtiendo sus episodios hemorrágicos en una preocupación por la continuidad del poder imperial. No era solamente un problema médico privado: afectaba la seguridad que la familia atribuía al futuro de la monarquía.

La preocupación por el heredero favoreció la confianza de Alejandra en Grigori Rasputín, a quien atribuía capacidad para aliviar sus crisis. La relación dio a Rasputín acceso e influencia y alimentó controversias sobre la corte. Los relatos de mejorías no demuestran que curara la alteración hereditaria ni que dispusiera de un tratamiento específico para la hemofilia (Tarrés et al., 2011). Artículo.

La enfermedad agravó una vulnerabilidad sucesoria y contribuyó al contexto de desconfianza que rodeaba al gobierno. Sin embargo, no explica por sí sola la Revolución rusa ni permite afirmar que una mutación causó los acontecimientos del siglo XX. La guerra, las dificultades económicas, el conflicto social y la resistencia del régimen a reformas políticas también fueron factores fundamentales.

En 1917, Nicolás II abdicó y también renunció a la sucesión de Alexéi. La monarquía se derrumbó en una crisis mucho más amplia que la enfermedad del heredero. El caso muestra cómo una condición hereditaria puede adquirir consecuencias políticas al interactuar con reglas dinásticas y decisiones humanas, sin convertir la historia en una consecuencia inevitable del genotipo (Tarrés et al., 2011; Harris, 2016). Estudio histórico y médico y contexto de la Revolución rusa.

Figura 7. [Pedigrí de la hemofilia real]. El pedigrí permite seguir una variante ligada al X entre descendientes de Victoria. Las mujeres portadoras pueden transmitirla sin presentar manifestaciones evidentes. Alberto no necesitaba poseerla para que Leopoldo tuviera hemofilia. El ADN confirmó hemofilia B en los Románov y permitió identificar otra portadora. La interpretación debe distinguir inferencias familiares, observaciones clínicas y resultados moleculares, actualizando los símbolos cuando corresponda.

Referencias

Bennett, R. L., French, K. S., Resta, R. G., & Doyle, D. L. (2008). Standardized human pedigree nomenclature: Update and assessment of the recommendations of the National Society of Genetic Counselors. Journal of Genetic Counseling, 17(5), 424–433. https://doi.org/10.1007/s10897-008-9169-9

Cooper, D. N., Krawczak, M., Polychronakos, C., Tyler-Smith, C., & Kehrer-Sawatzki, H. (2013). Where genotype is not predictive of phenotype: Towards an understanding of the molecular basis of reduced penetrance in human inherited disease. Human Genetics, 132(10), 1077–1130. https://doi.org/10.1007/s00439-013-1331-2

Goodeve, A. C. (2015). Hemophilia B: Molecular pathogenesis and mutation analysis. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 13(7), 1184–1195. https://doi.org/10.1111/jth.12958

Harris, C. (2016, 28 de noviembre). What you need to know first to understand the Russian Revolution. Smithsonian Magazine. https://www.smithsonianmag.com/history/what-you-need-know-understand-russian-revolution-180961214/

Rogaev, E. I., Grigorenko, A. P., Faskhutdinova, G., Kittler, E. L. W., & Moliaka, Y. K. (2009). Genotype analysis identifies the cause of the “royal disease”. Science, 326(5954), 817. https://doi.org/10.1126/science.1180660

Stevens, R. F. (1999). The history of haemophilia in the royal families of Europe. British Journal of Haematology, 105(1), 25–32. https://doi.org/10.1111/j.1365-2141.1999.01327.x

Tarrés, M. C., D’Ottavio, A. E., & Gayol, M. del C. (2011). Genética, historia, genealogía y cine: La hemofilia de Alexis Románov. Revista de Medicina y Cine, 7(1), 21–28. https://revistas.usal.es/cinco/index.php/medicina_y_cine/article/view/13784