Penetrancia, expresividad y plasticidad

[Genética clásica 2]

Penetrancia

La penetrancia indica qué proporción de los individuos con un genotipo determinado manifiesta el fenotipo asociado. Para calcularla debemos conocer dos cantidades: cuántos individuos poseen la combinación hereditaria estudiada y cuántos presentan el carácter definido. No basta observar una población y contar cuántos tienen una característica, porque necesitamos identificar también a quienes poseen el genotipo, aunque no muestren el fenotipo.

Supongamos que estudiamos 100 individuos con una misma variante hereditaria y encontramos el carácter en 85. La penetrancia observada es del 85 %. Los otros 15 poseen la variante, pero no presentan el carácter según los criterios utilizados. Este resultado no significa que hayan perdido el alelo ni que necesariamente hayan dejado de transmitirlo: describe la relación entre la constitución genética y su manifestación observable.

Cuando todos los individuos estudiados presentan el carácter, hablamos de penetrancia completa. Si solo lo presenta una parte, hablamos de penetrancia incompleta. Estas expresiones siempre deben relacionarse con un fenotipo concreto, una edad y unas condiciones de observación. La ausencia de una característica durante la infancia, por ejemplo, no demuestra que nunca vaya a aparecer.

La definición del carácter resulta decisiva. Podemos preguntar si una persona presenta una enfermedad, una alteración molecular o una manifestación específica, como fracturas. Las respuestas no tienen por qué coincidir. Una persona sin fracturas puede mostrar otros cambios relacionados con la misma condición. Por eso, antes de calcular una penetrancia debemos establecer qué manifestación se contará y cómo se reconocerá.

La penetrancia tampoco es una propiedad que deba tener idéntico valor en cualquier población. Su estimación puede depender de las variantes estudiadas, el ambiente, la edad y la manera de seleccionar a los participantes. Los estudios centrados en familias con síntomas evidentes pueden producir resultados distintos de los obtenidos examinando personas seleccionadas sin conocer previamente su estado clínico.

En un patrón hereditario dominante, una variante puede transmitirse mediante una persona que no manifiesta el carácter. Su descendiente podría heredarla y sí expresarla. Desde fuera, parecería que el rasgo «saltó» una generación; sin embargo, la transmisión del alelo continuó. La falta de manifestación no equivale a ausencia de la variante.

Para comprender esta diferencia conviene recordar que entre una secuencia de ADN y una característica corporal intervienen numerosos procesos. Los genes pueden producir ARN funcional o servir como instrucciones para fabricar proteínas. Cuando existe una proteína como producto final, su cantidad, estructura, localización y actividad contribuyen al resultado biológico.

Figura 1.[Regulación génica y penetrancia]. La expresión génica depende de múltiples controles. Algunos implican metilación o modificaciones de histonas; otros funcionan mediante mecanismos distintos. La penetrancia mide cuántos individuos con determinado genotipo manifiestan un fenotipo. Su variación puede involucrar ambiente, otros genes y fluctuaciones celulares. La epigenética constituye una explicación posible, cuya participación requiere evidencia experimental para cada caso estudiado.

Esquema de la expresión génica de un gen codificante de proteína en una célula eucariota: ADN, transcripción, procesamiento del ARN, exportación del ARN mensajero, traducción y procesamiento de la proteína. La figura debe distinguir traducción de transcripción y mostrar que no todas las proteínas necesitan una activación posterior independiente.

La transcripción produce ARN a partir de ADN. En numerosos genes eucariotas, el ARN inicial se procesa antes de funcionar como mensajero maduro. Después, los ribosomas realizan la traducción, que ensambla una cadena de aminoácidos. El plegamiento, las modificaciones y las interacciones con otras moléculas pueden influir en la función de la proteína resultante.

No todos estos controles son necesariamente epigenéticos. La regulación génica es una categoría amplia; la epigenética estudia determinados estados de regulación y organización de la cromatina que pueden mantenerse sin modificar la secuencia del ADN. La metilación del ADN y algunas modificaciones de histonas participan en estos mecanismos. Una mutación en una proteína reguladora, en cambio, sigue siendo una diferencia genética, aunque modifique la actividad de otros genes (Berger et al., 2009). pmc.ncbi.nlm.nih.gov

Un ejemplo experimental permite precisar el significado de penetrancia. Pereira y colaboradores estudiaron embriones de ratón que expresaban una versión alterada de COL1A1, relacionada con la formación de colágeno. Examinaron 51 embriones transgénicos de 11 camadas: aproximadamente el 22 % presentó fracturas extensas, el 51 % mostró fracturas limitadas a las costillas y el 27 % no presentó fracturas detectables.

En ese estudio, la penetrancia del fenotipo de fracturas fue aproximadamente del 73 %. Los autores no encontraron que las diferencias se explicaran simplemente por el fondo genético o por los niveles relativos del ARN medidos. El resultado no demuestra que los embriones sin fracturas fueran idénticos en todos los aspectos a los controles; tampoco permite concluir que cualquier variante humana de COL1A1 tenga esa penetrancia. Describe un modelo experimental y un criterio de observación específicos (Pereira et al., 1994). jci.org

La osteogénesis imperfecta humana también exige distinguir manifestaciones. El colágeno tipo I es una proteína estructural, no un tejido. Las variantes que alteran su cantidad o sus propiedades pueden afectar la resistencia ósea y otros componentes del organismo. La ausencia de fracturas en una persona no basta, por sí sola, para clasificarla como no afectada.

Expresividad

La expresividad describe cómo se manifiesta un carácter en individuos que comparten una variante o un genotipo relevante: qué características aparecen, con qué intensidad y en qué partes del organismo. El polimorfismo genético, en cambio, se refiere a la presencia de distintas variantes en una población; cuando se consideran varios alelos de un mismo gen, esas diferencias pueden producir manifestaciones distintas. La herencia multilocus indica que varios genes contribuyen al carácter. Los conceptos responden, por tanto, a preguntas diferentes: la expresividad describe la variación de la manifestación, el polimorfismo identifica diversidad genética y el modelo multilocus reconoce la participación de varios genes. Una diferencia de apariencia entre portadores de alelos distintos no demuestra, por sí sola, expresividad variable de una misma variante.

En la naturaleza, estas situaciones pueden ser difíciles de distinguir y aparecer conjuntamente. Dos individuos pueden compartir una variante asociada con un carácter, pero poseer diferentes alelos modificadores en otros genes, desarrollarse en ambientes distintos o encontrarse en edades diferentes. El resultado puede ser una expresividad variable cuya explicación incluya tanto diversidad genética como participación multilocus e influencias ambientales. Por ello, expresividad y herencia multilocus no son explicaciones excluyentes: la primera describe lo observado y la segunda puede contribuir a explicarlo. Para diferenciarlas necesitamos comparar individuos con variantes conocidas, examinar otros genes y controlar las condiciones de observación. La apariencia externa permite reconocer diferencias, pero rara vez revela por sí sola cuáles de estos procesos las producen.

Figura 2. [Variación del color ocular]. Distintos alelos y genes modifican la cantidad, composición y distribución de pigmentos en los ojos. La expresividad variable se estudia comparando portadores de una misma variante relevante. Los genes modificadores y el ambiente pueden contribuir a las diferencias. Estas ilustraciones reúnen diversas causas genéticas, por lo que no representan exclusivamente variaciones de expresividad entre individuos.

Imaginemos 20 animales con una misma variante que produce dedos adicionales. Si los 20 muestran algún dedo extra, la penetrancia observada para ese criterio es del 100 %. Si unos tienen un dedo adicional y otros varios, existe variación en la expresividad. Si algunos no muestran ninguno, también habría penetrancia incompleta para la presencia de dedos adicionales.

Ambos conceptos dependen de la escala de observación. Una manifestación muy leve puede pasar inadvertida durante una revisión superficial y detectarse mediante una exploración más detallada. Por ello, clasificar un individuo como «sin manifestación» exige especificar qué se buscó. Una diferencia aparente de penetrancia puede relacionarse, en parte, con diferencias en la capacidad de detectar una expresión leve.

La expresividad no se limita a una escala sencilla de «poco» a «mucho». Dos individuos pueden presentar manifestaciones distintas sin que uno sea globalmente más afectado que el otro. Uno puede mostrar cambios más evidentes en el esqueleto y otro en un órgano diferente. Conviene describir cada componente del fenotipo, en lugar de reducirlo siempre a una única puntuación.

El síndrome de Marfan relacionado con variantes de FBN1 constituye un ejemplo. Este gen participa en la producción de fibrilina 1, componente de estructuras de la matriz extracelular. Las manifestaciones pueden involucrar el esqueleto, los ojos y el sistema cardiovascular. Ser alto y tener dedos largos no permite, por sí solo, establecer el diagnóstico.

En un estudio de 1 306 personas con variantes de FBN1, se analizaron 23 características clínicas. Las manifestaciones de un mismo sistema corporal tendían a relacionarse más entre sí que con las de otros sistemas. Esto muestra por qué la variabilidad clínica no puede explicarse únicamente mediante una escala general de gravedad. Además, conocer una variante no permite predecir con exactitud todas las características de una persona (Grange et al., 2020). pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

Comparar personas con variantes diferentes no demuestra, por sí solo, que una misma variante tenga expresividad variable: parte de la diferencia podría deberse a sus distintas alteraciones genéticas. Para estudiar esa cuestión resulta especialmente útil comparar individuos que comparten la variante relevante, sin suponer que también poseen un genoma completo o una historia ambiental idénticos.

Figura 3. [Polidactilia y expresividad felina]. La polidactilia produce dedos adicionales. Algunas variantes alteran una región reguladora de SHH, modificando el patrón embrionario de las extremidades. La expresividad variable describe diferencias en número y distribución de dedos; la penetrancia indica cuántos portadores manifiestan el carácter. La dominancia no garantiza manifestación universal ni permite deducir individualmente el genotipo mediante la apariencia.

Comparación de patas con diferente número y distribución de dedos adicionales. La figura debe identificar la polidactilia y mostrar variación entre individuos sin afirmar que todas sus causas presentan penetrancia completa.

En gatos domésticos, Felis catus, ciertas formas de polidactilia se relacionan con variantes en una región reguladora llamada ZRS. Esta región participa en el control espacial de SHH, una señal importante durante el desarrollo de las extremidades. Algunas variantes hacen que la señal aparezca en una zona adicional, modificando el patrón de formación de los dedos.

Lettice y colaboradores identificaron variantes de esta región en poblaciones de gatos polidáctilos, incluidos los conocidos gatos de Hemingway. Los experimentos mostraron que cambios pequeños en la secuencia reguladora podían modificar su actividad durante el desarrollo. No se trata simplemente de un «gen de dedos extra» que añada siempre el mismo número de dedos, sino de una alteración en un sistema de organización embrionaria (Lettice et al., 2008). University of Edinburgh Research Explorer

La presencia de polidactilia tampoco demuestra que una población sea endogámica. La endogamia puede modificar la frecuencia de ciertas combinaciones hereditarias, pero no es una condición necesaria para que aparezca o se transmita una variante dominante. Para explicar un caso necesitamos información sobre la variante, la familia y el desarrollo, no solamente sobre su apariencia.

La penetrancia y la expresividad son descripciones del resultado, no nombres de mecanismos únicos. Una variación en la expresión génica, una interacción con otros genes o una diferencia durante el desarrollo pueden contribuir a cualquiera de las dos. No existe una regla universal según la cual bloquear una proteína afecte exclusivamente a la penetrancia y reducirla afecte exclusivamente a la expresividad.

Modelo matemático

Para trabajar matemáticamente debemos separar dos preguntas: qué genotipo recibe un descendiente y qué probabilidad tiene de manifestar el carácter si recibe ese genotipo. La penetrancia interviene en la segunda pregunta. Por sí sola, no cambia las probabilidades de transmisión de los alelos calculadas para el cruce.

Usaremos corchetes para representar probabilidades, como convención de esta sección. Así, [AA]₀ representa la probabilidad genotípica obtenida del cruce. El subíndice cero indica el cálculo de transmisión previo a considerar la manifestación fenotípica. Por su parte, [D | AA] representa la probabilidad de observar el fenotipo D dado que el individuo es AA.

La barra vertical se lee «dado que». Es una probabilidad condicionada: limita la pregunta a los individuos que cumplen una condición. Si la penetrancia de D en AA es del 90 %, entonces [D | AA] = 0.90. Esto no significa que el 90 % de toda la descendencia sea AA ni que el 90 % de toda la descendencia presente D.

La probabilidad de que un descendiente tenga AA y manifieste D se obtiene multiplicando:

\[ [D\cap AA]=[AA]_0[D\mid AA]. \tag{28.1} \]

El símbolo de intersección indica que ocurren ambas condiciones. Esta operación calcula la contribución de un genotipo al fenotipo, no una nueva frecuencia del genotipo. Los individuos AA que no manifiestan D siguen siendo AA.

La misma regla puede aplicarse a cualquier genotipo, incluidos los homocigotos recesivos. No está limitada a los genotipos que contienen alelos dominantes. Lo que cambia entre ejercicios es la probabilidad condicionada asignada a cada combinación. Si un genotipo nunca presenta D bajo el modelo, su contribución se multiplica por cero.

En un sistema monohíbrido A/a, las tres clases posibles son AA, Aa y aa. Para calcular la probabilidad total de D sumamos sus contribuciones:

\[ [D]=[AA]_0[D\mid AA]+[Aa]_0[D\mid Aa]+[aa]_0[D\mid aa]. \tag{28.2} \]

Esta suma utiliza clases genotípicas mutuamente excluyentes: un individuo no puede pertenecer simultáneamente a AA, Aa y aa para el mismo gen considerado. Por ello, podemos reunir sus contribuciones sin contar dos veces al mismo descendiente.

Si clasificamos a todos los individuos únicamente en «manifiesta D» y «no manifiesta D», las dos categorías completan el total:

\[ [\text{no D}]=1-[D]. \]

Conviene llamar a la segunda categoría fenotipo no manifestado o «no D». Denominarla automáticamente «fenotipo recesivo» podría confundir apariencia con genotipo, porque puede incluir individuos AA o Aa cuya manifestación no se produjo.

Consideremos el siguiente ejemplo de práctica. En una colonia de moscas, un carácter ocular presenta penetrancia del 90 % en AA y del 70 % en Aa. Los individuos aa no lo manifiestan. Estos porcentajes son datos del ejercicio; no deben interpretarse como valores universales de una especie o una mutación concreta. Se cruzan dos individuos Aa.

Primero resolvemos la transmisión monohíbrida:

\[ [AA]_0=\frac14,\qquad [Aa]_0=\frac12,\qquad [aa]_0=\frac14. \]

Después incorporamos las penetrancias. La contribución de AA al carácter ocular es:

\[ \frac14(0.90)=0.225. \]

La contribución de Aa es:

\[ \frac12(0.70)=0.350. \]

La contribución de aa es cero. Por tanto:

\[ [D]=0.225+0.350+0=0.575. \]

La probabilidad fenotípica esperada es del 57.5 %. La probabilidad de no manifestar el carácter es:

\[ [\text{no D}]=1-0.575=0.425, \]

es decir, el 42.5 %. Podemos comprobar el segundo resultado sumando por separado las contribuciones de quienes no manifiestan el carácter.

Genotipo	Probabilidad de heredarlo	Contribución a D	Contribución a no D
AA	0.25	0.225	0.025
Aa	0.50	0.350	0.150
aa	0.25	0	0.250
Total	1	0.575	0.425

Para una muestra de 400 descendientes, las cantidades esperadas serían:

\[ E_D=400(0.575)=230, \]\[ E_{\text{no D}}=400(0.425)=170. \]

Estas cantidades expresan una expectativa, no una garantía. Una muestra concreta puede contener números diferentes por azar. El cálculo supone, además, que la supervivencia y la detección del carácter no introducen otras diferencias entre las clases.

La estimación directa de penetrancia requiere un denominador adecuado. Si identificamos 80 individuos con un genotipo y 60 manifiestan el carácter, obtenemos:

\[ \text{Penetrancia observada} =\frac{60}{80}\times100=75\%. \]

Dividir esos 60 casos entre todos los individuos de una población respondería otra pregunta: la frecuencia del carácter en esa población. Tampoco conviene deducir penetrancia a partir de una desviación fenotípica sin comprobar otras explicaciones, como errores de clasificación o supervivencia diferencial.

La expresividad necesita un cálculo adicional cuando se divide en categorías. Si, entre quienes manifiestan un carácter, el ejercicio establece un 60 % de casos leves y un 40 % de casos intensos, multiplicamos la probabilidad de manifestación por esas proporciones. En el ejemplo anterior:

\[ [\text{leve}]=0.575(0.60)=0.345, \]\[ [\text{intenso}]=0.575(0.40)=0.230. \]

Ambas categorías suman 0.575. Junto con los casos no manifestados, completan la probabilidad total. Esta distribución de intensidades debe proporcionarse o estimarse mediante observaciones; no puede deducirse únicamente de conocer los genotipos parentales.

Plasticidad fenotípica

La plasticidad fenotípica es la capacidad de un mismo genotipo para producir diferentes características según las condiciones ambientales. Aunque a veces se denomina «plasticidad genética», el cambio ocurre en el fenotipo y no requiere modificar la secuencia del ADN. La capacidad de responder puede tener una base hereditaria, mientras que su manifestación depende de señales externas y del estado del organismo. Algunas respuestas son reversibles; otras se establecen durante periodos específicos del desarrollo y persisten después. Por ello, poseer una capacidad plástica no significa poder adoptar cualquier apariencia: cada organismo presenta posibilidades y límites determinados por su organización biológica (Tollrian, 1995). Artículo.

El zorro ártico, Vulpes lagopus, permite observar plasticidad estacional. Los individuos del morfo blanco desarrollan un pelaje invernal blanco y abundante, que posteriormente reemplazan por otro generalmente pardo o grisáceo. El fotoperiodo, o duración diaria de la luz, contribuye a coordinar respuestas hormonales relacionadas con la muda. La melatonina participa en esta regulación: su administración experimental puede modificar el calendario de renovación del pelaje. No se trata de que el animal cambie sus alelos cuando llega otra estación, sino de que reorganiza procesos fisiológicos y de crecimiento. Además, el morfo azul conserva pigmentación invernal, mostrando límites genéticos de la respuesta (Nieminen et al., 2004; Våge et al., 2005). Muda y pigmentación.

Figura 4. [Plasticidad estacional del zorro ártico]. La plasticidad fenotípica permite renovar el pelaje según señales estacionales. El fotoperiodo y la melatonina participan en su regulación. El morfo blanco alterna cubiertas invernales y estivales, mientras el morfo azul conserva pigmentación oscura. La respuesta depende del genotipo, que establece posibilidades heredadas; cambiar de apariencia no requiere adquirir mutaciones nuevas cada estación anual.

En Daphnia pulex, pequeño crustáceo de agua dulce, determinadas señales químicas asociadas con depredadores pueden inducir defensas morfológicas, como espinas cervicales. Individuos de un mismo clon pueden desarrollar defensas diferentes dependiendo de su exposición. La respuesta combina un desencadenante ambiental con la sensibilidad propia de ciertas etapas del desarrollo: recibir la señal en cualquier momento no garantiza idéntico resultado. Estas estructuras pueden reducir la vulnerabilidad frente a algunos depredadores, pero producirlas implica recursos y posibles compensaciones con otras funciones. La plasticidad permite ajustar la inversión defensiva al contexto, sin que cada individuo necesite adquirir una mutación nueva para responder (Tollrian, 1995). Artículo.

El cambio de sexo secuencial de los peces payaso muestra una plasticidad que integra ambiente social y desarrollo. En Amphiprion bicinctus, la desaparición de la hembra dominante puede desencadenar la transformación del macho reproductor en hembra. La señal social inicia cambios de comportamiento, regulación hormonal y expresión génica, acompañados por reorganización de las gónadas. La capacidad depende del estado reproductivo y de la posición del individuo dentro del grupo; no constituye una respuesta automática de cualquier pez. Este ejemplo muestra cómo los desencadenantes externos interactúan con condiciones internas y procesos del desarrollo para producir una transformación funcional del organismo (Casas et al., 2016). Artículo.

Hacia una mirada evolutiva sintética

La variación entre individuos con un mismo genotipo relevante puede comenzar durante el desarrollo. Los procesos celulares implican cantidades de moléculas, momentos de activación y relaciones entre tejidos. Pequeñas diferencias pueden quedar compensadas o, en determinadas circunstancias, superar un umbral de respuesta y producir resultados observables diferentes.

Raj y colaboradores estudiaron este fenómeno en embriones de Caenorhabditis elegans. Encontraron que, en determinados mutantes, fluctuaciones en la expresión de genes podían conducir a diferencias en la activación de un regulador del desarrollo intestinal. El trabajo mostró un mecanismo concreto por el que la variabilidad molecular puede contribuir a la penetrancia incompleta; no propuso una explicación única para todos los organismos y caracteres (Raj et al., 2010). pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

Estos resultados ayudan a abandonar la idea de que una variante determina siempre una apariencia de manera aislada. Sin embargo, tampoco significan que los resultados sean impredecibles en cualquier circunstancia. Las probabilidades permiten describir regularidades biológicas incluso cuando no podemos anticipar con certeza el resultado de un individuo.

La expresividad variable puede generar diferencias sobre las que actúe la selección natural si esas diferencias afectan la supervivencia o la reproducción. Para producir una respuesta evolutiva, además, debe existir una relación heredable entre la variación y la contribución a las generaciones siguientes. No toda diferencia observada entre individuos se transmite del mismo modo.

Finalmente, expresar un carácter en distintos grados no equivale necesariamente a presentar herencia cuantitativa continua. Un mismo gen puede mostrar expresividad variable, mientras numerosos caracteres continuos dependen de muchas variantes y del ambiente. Antes de relacionar una distribución de apariencias con un modelo evolutivo, necesitamos identificar qué se hereda, qué se manifiesta y cómo se midió cada diferencia.

Referencias

Berger, S. L., Kouzarides, T., Shiekhattar, R., & Shilatifard, A. (2009). An operational definition of epigenetics. Genes & Development, 23(7), 781–783. https://doi.org/10.1101/gad.1787609

Casas, L., Saborido-Rey, F., Ryu, T., Michell, C., Ravasi, T., & Irigoien, X. (2016). Sex change in clownfish: Molecular insights from transcriptome analysis. Scientific Reports, 6, 35461. https://doi.org/10.1038/srep35461

Grange, T., Aubart, M., Langeois, M., Benarroch, L., Arnaud, P., Milleron, O., Eliahou, L., Gross, M.-S., Hanna, N., Boileau, C., Gouya, L., & Jondeau, G. (2020). Quantifying the genetic basis of Marfan syndrome clinical variability. Genes, 11(5), 574. https://doi.org/10.3390/genes11050574

Lettice, L. A., Hill, A. E., Devenney, P. S., & Hill, R. E. (2008). Point mutations in a distant sonic hedgehog cis-regulator generate a variable regulatory output responsible for preaxial polydactyly. Human Molecular Genetics, 17(7), 978–985. https://doi.org/10.1093/hmg/ddm370

Nieminen, P., Pyykönen, T., Asikainen, J., Mononen, J., & Mustonen, A.-M. (2004). Effects of fasting and exogenous melatonin on annual rhythms in the blue fox (Alopex lagopus). Comparative Biochemistry and Physiology Part A: Molecular & Integrative Physiology, 139(2), 183–197. https://doi.org/10.1016/j.cbpb.2004.09.002

Pereira, R., Halford, K., Sokolov, B. P., Khillan, J. S., & Prockop, D. J. (1994). Phenotypic variability and incomplete penetrance of spontaneous fractures in an inbred strain of transgenic mice expressing a mutated collagen gene (COL1A1). The Journal of Clinical Investigation, 93(4), 1765–1769. https://doi.org/10.1172/JCI117161

Raj, A., Rifkin, S. A., Andersen, E., & van Oudenaarden, A. (2010). Variability in gene expression underlies incomplete penetrance. Nature, 463(7283), 913–918. https://doi.org/10.1038/nature08781

Tollrian, R. (1995). Predator-induced morphological defenses: Costs, life history shifts, and maternal effects in Daphnia pulex. Ecology, 76(6), 1691–1705. https://doi.org/10.2307/1940703

Våge, D. I., Fuglei, E., Snipstad, K., Beheim, J., Landsem, V. M., & Klungland, H. (2005). Two cysteine substitutions in the MC1R generate the blue variant of the Arctic fox (Alopex lagopus) and prevent expression of the white winter coat. Peptides, 26(10), 1814–1817. https://doi.org/10.1016/j.peptides.2004.11.040