Cruces polihíbridos

[Genética clásica]

Una hibridación genética es un proceso de reproducción mediante el cual se combinan los alelos de dos progenitores, produciendo descendientes con diferentes combinaciones genotípicas. En genética clásica utilizamos este concepto para estudiar la transmisión de uno o varios caracteres hereditarios, así como para predecir las proporciones de genotipos y fenotipos que pueden aparecer en la descendencia. El término híbrido se utiliza particularmente para los individuos heterocigotos, aunque en el estudio de cruzamientos también analizamos progenitores homocigotos y descendientes de diferentes constituciones genéticas.

Según el número de caracteres hereditarios considerados, podemos distinguir cuatro categorías:

a) Monohíbrido: estudia un solo carácter hereditario, representado mediante un locus. En nuestro modelo de dos alelos, utilizaremos A/a, con los genotipos AA, Aa y aa. Un cruzamiento monohíbrido permite analizar las consecuencias de la segregación alélica sin incorporar otros caracteres.

b) Dihíbrido: estudia simultáneamente dos caracteres hereditarios, representados mediante los loci A/a y B/b. Un individuo AaBb es doble heterocigoto. Cuando existe distribución independiente, podemos analizar cada locus por separado y combinar posteriormente sus resultados.

c) Trihíbrido: incorpora tres caracteres hereditarios, representados mediante A/a, B/b y C/c. Un individuo AaBbCc es triple heterocigoto y puede producir ocho clases de gametos cuando los tres loci presentan distribución independiente.

d) Polihíbrido: estudia varios loci simultáneamente. Aunque esta categoría incluye formalmente los dihíbridos y trihíbridos, utilizaremos el término especialmente para los sistemas con cuatro o más loci, como los tetrahíbridos y pentahíbridos. Su estudio permite representar una variedad mucho mayor de combinaciones hereditarias.

En todos estos modelos debemos distinguir dos cuestiones: el número de combinaciones posibles y la probabilidad de que aparezca una combinación particular. El primer problema pertenece principalmente a la combinatoria; el segundo, al cálculo de probabilidades. Aunque están relacionados, no debemos confundirlos, pues los genotipos posibles no tienen necesariamente la misma probabilidad de aparecer en un cruzamiento.

Inviabilidad práctica del cuadro de Punnett más allá del dihíbrido

La dificultad de aplicar las técnicas convencionales de la genética clásica se hace especialmente evidente al superar los modelos de dos o tres genes. No se trata de que el cuadro de Punnett deje de ser matemáticamente válido, sino de que su tamaño aumenta tan rápidamente que resulta poco práctico resolver cruzamientos de numerosos loci utilizando únicamente lápiz y papel.

En un monohíbrido, el cruzamiento entre dos heterocigotos se representa mediante una tabla de cuatro casillas. En un dihíbrido, si ambos progenitores son dobles heterocigotos, necesitamos dieciséis. Pero, al estudiar tres loci, cada progenitor puede producir ocho tipos de gametos y, por tanto, el cuadro completo alcanza 64 casillas.

Para comprobarlo, consideraremos un cruzamiento entre dos individuos triples heterocigotos, ambos con genotipo AaBbCc. Bajo el supuesto de distribución independiente, cada progenitor puede producir los mismos ocho gametos: ABC, ABc, AbC, Abc, aBC, aBc, abC y abc, cada uno con una probabilidad de 1/8.

Tabla 1. [Cuadro de Punnett de un cruzamiento trihíbrido]. El cruzamiento AaBbCc × AaBbCc produce ocho gametos diferentes por progenitor, generando 64 combinaciones gaméticas, 27 genotipos distintos y ocho fenotipos bajo dominancia completa. Cada casilla tiene una probabilidad de 1/64, pero los genotipos repetidos acumulan probabilidades mayores. El triple heterocigoto aparece con una frecuencia teórica del 12.5 %, calculable mediante probabilidades independientes (Edwards, 2012).

Gametos	ABC	ABc	AbC	Abc	aBC	aBc	abC	abc
ABC	AABBCC	AABBCc	AABbCC	AABbCc	AaBBCC	AaBBCc	AaBbCC	AaBbCc
ABc	AABBCc	AABBcc	AABbCc	AABbcc	AaBBCc	AaBBcc	AaBbCc	AaBbcc
AbC	AABbCC	AABbCc	AAbbCC	AAbbCc	AaBbCC	AaBbCc	AabbCC	AabbCc
Abc	AABbCc	AABbcc	AAbbCc	AAbbcc	AaBbCc	AaBbcc	AabbCc	Aabbcc
aBC	AaBBCC	AaBBCc	AaBbCC	AaBbCc	aaBBCC	aaBBCc	aaBbCC	aaBbCc
aBc	AaBBCc	AaBBcc	AaBbCc	AaBbcc	aaBBCc	aaBBcc	aaBbCc	aaBbcc
abC	AaBbCC	AaBbCc	AabbCC	AabbCc	aaBbCC	aaBbCc	aabbCC	aabbCc
abc	AaBbCc	AaBbcc	AabbCc	Aabbcc	aaBbCc	aaBbcc	aabbCc	aabbcc

Cada casilla representa la unión de dos gametos haploides para formar un genotipo diploide. El cuadro contiene 64 combinaciones de gametos, pero solamente 27 genotipos diferentes, porque numerosas casillas representan el mismo genotipo. Bajo dominancia completa, esos 27 genotipos se agrupan en ocho combinaciones fenotípicas.

Este tamaño ya resulta incómodo, pero las dificultades aumentan al incorporar un cuarto locus. El cruzamiento entre dos tetrahíbridos heterocigotos exigiría una tabla de 16 filas por 16 columnas, con 256 casillas. Con cinco loci, el número ascendería a 1 024 casillas. Construir semejantes tablas puede ser posible, pero difícilmente constituye la manera más eficiente de resolver un ejercicio escolar.

Esta es precisamente la razón por la cual, desde el comienzo de nuestro curso de genética, hemos introducido técnicas algebraicas más abstractas y matemáticamente generales. En lugar de depender de enormes cuadros, utilizaremos productos de polinomios, reglas de conteo y multiplicación de probabilidades. Estos procedimientos permiten resolver desde un monohíbrido elemental hasta engendros de complejidad aparentemente demoníaca, como los tetrahíbridos, sin necesidad de dibujar cientos de casillas (Edwards, 2012).

La ventaja de este enfoque no consiste únicamente en ahorrar espacio. También nos obliga a comprender qué estamos haciendo: cada locus aporta determinadas posibilidades y el resultado multilocus surge de combinarlas bajo condiciones explícitas. El cuadro de Punnett sigue siendo útil para visualizar la formación de genotipos; el álgebra permite expresar la misma lógica de manera más compacta.

Número de genotipos y fenotipos posibles

Antes de resolver un cruzamiento polihíbrido podemos preguntarnos cuántos genotipos y fenotipos diferentes admite nuestro modelo. Esta pregunta es importante porque el número de combinaciones posibles no depende directamente del tamaño de una población, sino de los estados genéticos que hemos definido y de la manera en que pueden combinarse.

Como demostramos anteriormente, el número total de combinaciones genotípicas puede calcularse mediante el productorio de las cantidades de genotipos admitidos en cada locus.

[Teorema del producto multilocus para genotipos] [Demostración]

En esta expresión, n_G representa el número total de genotipos multilocus posibles, L indica la cantidad de loci considerados y n_gᵢ representa el número de genotipos admitidos en el locus i. El operador productorio multiplica las posibilidades individuales de cada posición genética.

El mismo principio permite contar las combinaciones fenotípicas, siempre que podamos distinguir los estados asociados con cada locus y combinarlos sin que diferentes combinaciones se vuelvan fenotípicamente idénticas.

[Teorema del producto multilocus para fenotipos] [Demostración]

Aquí, n_F representa el número total de combinaciones fenotípicas distinguibles y n_fᵢ corresponde al número de estados fenotípicos asociados con cada locus.

Tabla 2. [Combinaciones genotípicas y fenotípicas en cruzamientos polihíbridos]. La tabla muestra cómo aumentan los genotipos posibles y las combinaciones fenotípicas al incorporar nuevos loci. Desde el monohíbrido hasta el hexahíbrido, los genotipos aumentan de 3 a 729 y los fenotipos de 2 a 64. Estos valores proceden de los productos multilocus, bajo condiciones de dominancia completa e independencia genética.

Tipo de cruzamiento	Loci	Genotipos Posibles	Fenotipos combinados
Monohíbrido	1	3	2
Dihíbrido	2	9	4
Trihíbrido	3	27	8
Tetrahíbrido	4	81	16
Pentahíbrido	5	243	32
Hexahíbrido	6	729	64

Estas cantidades representan el conjunto de posibilidades del modelo, no necesariamente los genotipos y fenotipos producidos por cualquier pareja de progenitores. Un cruzamiento particular puede generar solamente una parte de las combinaciones teóricamente disponibles.

La fórmula fenotípica requiere una precaución adicional: si varios genes influyen conjuntamente en una misma característica, diferentes combinaciones pueden generar un fenotipo global equivalente. Por ello, el productorio cuenta correctamente las combinaciones de estados independientes, pero no necesariamente todos los niveles observables de un carácter poligénico (Mackay et al., 2009).

Los genotipos posibles

Aunque disponemos de una fórmula para calcular el número total de genotipos, todavía necesitamos identificar cuáles son esas combinaciones. Para hacerlo, la solución más sencilla consiste en ejecutar un producto de polinomios, utilizando la misma lógica de las baldosas algebraicas que hemos empleado anteriormente.

Cada locus puede representarse mediante una expresión cuyos términos corresponden a los genotipos que admite. Si estudiamos varios loci, multiplicamos sus expresiones y desarrollamos el producto mediante la propiedad distributiva. Cada término resultante representa una combinación genotípica multilocus.

En nuestro modelo bialélico, los estados genotípicos de cada locus se pueden agrupar como expresiones formales. Para dos loci, la representación sería:

\[ (AA+Aa+aa)(BB+Bb+bb) \]

Al desarrollar este producto obtenemos nueve términos diferentes, correspondientes a los nueve genotipos dihíbridos posibles. La operación puede representarse mediante una tabla de multiplicación rectangular, donde cada celda contiene uno de los productos entre términos de los dos conjuntos.

Esta representación tiene una ventaja considerable sobre un cuadro de Punnett convencional: no estamos reconstruyendo la unión de todos los gametos parentales, sino identificando directamente las combinaciones de estados genotípicos disponibles. Por esta razón, el procedimiento es especialmente útil cuando solamente deseamos enumerar los genotipos posibles, sin calcular todavía sus probabilidades.

Para extenderlo a un número L de loci se aconseja factorizar por partes, primero resolvemos dos loci, y luego multiplicamos por el tercero, pero es poco probable que necesitemos hacerlo, pues la complejidad aumentará exponencialmente, lo que si es probable que pregunten para un polihíbrido es la probabilidad concreta de uno de los elementos de la combinatoria, no de todos.

Las probabilidades

Una vez identificados los genotipos posibles, podemos formular una segunda pregunta: ¿cuál es la probabilidad de obtener una combinación específica en la descendencia?

En los modelos que estudiaremos durante esta unidad, la respuesta se obtiene aplicando la regla del producto de probabilidades. Cuando los loci presentan distribución independiente, la probabilidad de obtener simultáneamente varios estados genotípicos corresponde al producto de sus probabilidades individuales.

Esto significa que podemos resolver un cruzamiento tetrahíbrido como si estuviéramos estudiando cuatro cruzamientos monohíbridos. Primero determinamos los genotipos parentales de cada locus; después calculamos sus probabilidades de descendencia y, finalmente, seleccionamos los estados que componen la combinación multilocus que deseamos estudiar.

La probabilidad conjunta se obtiene multiplicando las probabilidades individuales:

[Probabilidad de un genotipo polihíbrido con distribución independiente]

Aquí, P(G) representa la probabilidad de una combinación genotípica multilocus específica, mientras que P(g) corresponde a la probabilidad del genotipo seleccionado en el locus g. El productorio reúne las probabilidades de todos los loci implicados.

Este procedimiento permite resolver problemas de numerosos genes mediante operaciones relativamente sencillas. No necesitamos calcular previamente todos los genotipos posibles ni construir un cuadro de Punnett completo cuando solamente nos interesa una combinación particular.

El mismo razonamiento puede aplicarse a combinaciones fenotípicas, siempre que cada carácter posea una relación genotipo-fenotipo definida y los resultados considerados sean independientes:

[Probabilidad de un fenotipo polihíbrido de distribución independiente]

La probabilidad de una combinación fenotípica multilocus se obtiene entonces multiplicando las probabilidades de los estados fenotípicos seleccionados. Esta expresión será especialmente útil para estudiar cruzamientos con dominancia completa, donde distintos genotipos producen un mismo fenotipo.

Es importante comprender que la distribución independiente constituye una condición del modelo y no una propiedad universal de todos los genes. Los genes situados en un mismo cromosoma pueden presentar ligamiento genético, mientras que determinadas interacciones pueden modificar la relación entre genotipo y fenotipo.

Por ahora, no incorporaremos esas complicaciones. Los ejercicios de esta unidad estarán construidos exclusivamente bajo los supuestos necesarios para aplicar la multiplicación de probabilidades individuales: segregación mendeliana, distribución independiente, reproducción sexual ordinaria del modelo diploide y ausencia de restricciones adicionales que alteren las proporciones esperadas. El estudio del ligamiento genético y de las interacciones génicas corresponderá a otras unidades.

Bajo estas condiciones, los cruzamientos polihíbridos dejan de ser enormes problemas de construcción de tablas y se convierten en operaciones de probabilidad elemental. La dificultad principal ya no consiste en llenar casillas, sino en identificar correctamente los estados hereditarios y las probabilidades individuales que debemos multiplicar.

Los mendelianos más puristas debían saber esto

A comienzos del siglo XX, la relación entre los caracteres hereditarios discretos y la variación continua provocó una controversia importante. Investigadores como William Bateson, defensores del mendelismo, destacaban que muchos caracteres se transmitían mediante categorías claramente diferenciadas. En cambio, los biometristas, vinculados con Karl Pearson y la tradición darwiniana, estudiaban características que variaban gradualmente entre individuos.

Uno de los argumentos mendelianos era que la combinación de varios factores hereditarios no necesariamente producía un número igualmente grande de fenotipos distinguibles. Diferentes combinaciones genéticas podían desembocar en un mismo resultado observable. Este fenómeno es real y constituye una advertencia importante contra la identificación automática del número de genotipos con el número de fenotipos.

En determinados sistemas, varios loci contribuyen a una misma característica mediante relaciones que producen superposiciones fenotípicas, mientras que en otros existen interacciones génicas capaces de modificar o enmascarar los efectos de determinados alelos. Estas situaciones forman parte de la biología real y serán estudiadas posteriormente en la unidad dedicada a las interacciones entre genes.

Sin embargo, la existencia de caracteres claramente separados no significa que toda la variación hereditaria deba organizarse en categorías visibles. Muchas características de importancia evolutiva presentan variación cuantitativa, entre ellas la estatura, la masa corporal y la pigmentación de la piel. Tales características pueden depender de numerosos loci, cada uno con una contribución relativamente pequeña y frecuentemente sensible a las condiciones ambientales (Mackay et al., 2009).

Consideremos la pigmentación cutánea. Su variación no depende de un único gen que determine dos colores excluyentes, sino de procesos relacionados con la síntesis, la distribución y las propiedades de la melanina, sobre los cuales influyen numerosos factores genéticos. Las combinaciones de estos factores contribuyen a producir una amplia variedad de tonalidades.

Cuando muchos efectos hereditarios pequeños se acumulan, pueden aparecer numerosos valores intermedios. En esas condiciones, la variación fenotípica puede aproximarse a una distribución continua, aunque los alelos que participan en su formación sigan siendo entidades hereditarias discretas.

Esta idea adquirió especial importancia en 1918, cuando Ronald Aylmer Fisher publicó un modelo matemático que relacionaba la herencia mendeliana con las distribuciones estadísticas estudiadas por los biometristas. Fisher mostró que la contribución conjunta de numerosos factores hereditarios podía generar variación cuantitativa sin contradecir los principios fundamentales de la segregación mendeliana (Fisher, 1918).

Por consiguiente, el verdadero problema no consistía en decidir si la herencia mendeliana o la variación darwiniana era correcta, sino en comprender cómo se relacionaban. La primera permitía estudiar la transmisión de factores hereditarios discretos, mientras que la segunda destacaba la importancia de las diferencias cuantitativas sobre las cuales actúa la selección natural. Ambas perspectivas podían integrarse mediante modelos matemáticos de múltiples factores hereditarios.

Conviene reconocer, además, que la posición histórica de Bateson y los mendelianos no puede reducirse simplemente a un rechazo uniforme del darwinismo. Las controversias incluían desacuerdos sobre la continuidad de la variación, la importancia de las mutaciones, la interpretación de los resultados experimentales y los mecanismos del cambio evolutivo.

En la unidad Genética clásica II examinaremos con mayor profundidad esta controversia, junto con las consecuencias de la herencia poligénica, las interacciones génicas y la aparición de características cuantitativas continuas. Por ahora, mantendremos nuestro análisis dentro del modelo de distribución independiente, que permite resolver cruzamientos polihíbridos mediante procedimientos algebraicos y probabilísticos elementales.

Referencias bibliográficas

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