Polimorfismo, poligenismo y herencia darwiniana

[Genética clásica 2]

La genética clásica relaciona la transmisión de los alelos con las características de la descendencia. Sus modelos permiten formular preguntas concretas: ¿qué variantes puede transmitir cada progenitor?, ¿qué combinaciones pueden producirse?, ¿con qué probabilidad aparecerá determinado genotipo? Para resolverlas necesitamos identificar primero el modelo biológico y después representar matemáticamente sus condiciones.

Mendel ya utilizó conteos y relaciones numéricas. Tras la recuperación de sus trabajos alrededor de 1900, Correns, De Vries, Tschermak y otros investigadores participaron en su interpretación y ampliación. Por tanto, no corresponde atribuir toda la matemática mendeliana exclusivamente a Correns. La construcción de la genética reunió experimentos, debates y aportaciones de distintos investigadores, cuyas interpretaciones tampoco fueron idénticas (Berry & Browne, 2022). Artículo. pmc.ncbi.nlm.nih.gov

En esta sección resolveremos los problemas mediante probabilidades de transmisión, productos y sumas. El cuadro de Punnett organiza las mismas combinaciones en una tabla, pero no constituye una ley biológica diferente. Es útil para visualizar cruces sencillos; cuando aumentan los genes o los alelos, puede resultar demasiado grande. La factorización permite conservar el razonamiento sin dibujar cada casilla.

Por ejemplo, en un cruce entre dos heterocigotos, Aa y Aa, cada progenitor transmite A con probabilidad 1/2 y a con probabilidad 1/2. Para obtener AA multiplicamos 1/2 × 1/2 = 1/4. Para obtener Aa sumamos dos posibilidades: A materno con a paterno, o a materno con A paterno. El resultado es 1/4 + 1/4 = 1/2.

Este cruce puede representarse mediante un cuadrado de binomio, pero no todos los cruzamientos tienen esa forma. Si los progenitores producen gametos diferentes, multiplicamos expresiones distintas; si existen varios loci, debemos considerar su independencia o su ligamiento. Lo decisivo es comprender qué representa cada factor, no aplicar una identidad algebraica sin comprobar sus condiciones.

Notación de los alelos y representación del genotipo

Hasta ahora hemos utilizado A y a para representar dos alelos de un mismo gen. Esta convención facilita distinguir AA, Aa y aa, pero no basta cuando necesitamos identificar numerosas variantes. Tampoco debemos suponer que una letra mayúscula convierte automáticamente cualquier variante en dominante: su significado depende de la convención genética adoptada.

En Drosophila melanogaster, la nomenclatura distingue variantes mediante símbolos relacionados históricamente con los fenotipos mutantes. Por ejemplo, e corresponde al gen asociado con el fenotipo ébano. El signo + identifica el alelo silvestre, empleado como referencia. No significa «dominante»: una variante silvestre puede mostrar distintas relaciones de dominancia frente a diferentes alelos mutantes.

Cuando el símbolo procede originalmente de una mutación recesiva, suele comenzar con minúscula; cuando procede de una mutación dominante, comienza con mayúscula. Son reglas de nomenclatura, no una clasificación universal de todos los efectos del gen. Las distintas variantes pueden distinguirse mediante superíndices y otros identificadores normalizados (FlyBase, s. f.). Nomenclatura oficial. wiki.flybase.org

Tabla 1. Representación simplificada del genotipo para el gen ébano.

Notación	Interpretación
e⁺/e⁺	Dos copias del alelo silvestre de referencia.
e⁺/e	Individuo heterocigoto.
e/e	Individuo homocigoto para el alelo ébano considerado.

La barra separa las variantes presentes en los cromosomas homólogos. En esta representación sencilla, ambos símbolos corresponden al mismo locus, aunque se encuentran en cromosomas distintos. Conviene evitar la expresión «dos alelos dentro de un mismo cromosoma»: en una célula diploide típica, cada homólogo aporta una copia.

Además, silvestre no significa perfecto, superior o invariable. Es una referencia definida dentro del sistema estudiado. Del mismo modo, «mutante» no significa necesariamente perjudicial. Para conocer sus consecuencias debemos investigar la función de la variante y su relación con el ambiente.

Polimorfismo, multialelismo y grupos sanguíneos

El polimorfismo describe la coexistencia de variantes dentro de una población. Su significado histórico y su uso molecular actual no son exactamente iguales. E. B. Ford sistematizó su estudio durante las décadas de 1930 y 1940, prestando especial atención a formas diferenciables de organismos, incluidos insectos con distintas coloraciones.

En su revisión de 1945 examinó, entre otros fenómenos, el melanismo, las formas mantenidas por selección y los grupos sanguíneos humanos. No inventó la observación de que existían organismos diferentes: contribuyó a delimitar y organizar un problema de la genética ecológica, la persistencia de formas distintas en una misma población (Ford, 1945). Artículo. onlinelibrary.wiley.com

El multialelismo tiene una definición más específica: existen más de dos alelos de un gen en la población. Un locus con dos variantes puede ser polimórfico sin ser multialélico. Asimismo, una diferencia visible entre organismos puede depender de varios genes. Por ello, polimorfismo, multialelismo y herencia poligénica no son términos intercambiables.

El sistema ABO permite reconocer esta distinción. En el modelo escolar utilizamos tres clases principales de alelos: Iᴬ, Iᴮ e i. Sin embargo, cada persona diploide suele poseer solamente dos copias del locus. Las tres alternativas pertenecen al conjunto poblacional; no están necesariamente reunidas en un individuo.

Tabla 2. Genotipos y fenotipos del modelo básico del sistema ABO.

Fenotipo sanguíneo	Genotipos posibles
A	IᴬIᴬ o Iᴬi
B	IᴮIᴮ o Iᴮi
AB	IᴬIᴮ
O	ii

Este sistema también muestra que el número de alelos, genotipos y fenotipos puede ser diferente. Tres clases alélicas producen seis genotipos no ordenados y cuatro fenotipos principales. Iᴬ e Iᴮ presentan codominancia entre sí, mientras i se comporta como recesivo en este modelo. Los estudios moleculares identifican variantes adicionales dentro de esas clases generales (Yamamoto et al., 1990). Artículo. PubMed

La caja de colores y la variación gradual

Imaginemos una caja con seis lápices de colores muy distintos. Podemos separar fácilmente rojo, azul, amarillo y las demás categorías. Ahora imaginemos una caja con numerosas tonalidades cercanas: distinguir dos verdes consecutivos exige comparar con cuidado. La analogía ayuda a comprender por qué ciertos fenotipos parecen formar grupos claros, mientras otros presentan numerosas diferencias intermedias.

Sin embargo, seis colores no equivalen matemáticamente a un cruce trihíbrido. En el modelo de tres loci independientes, cada uno con dos estados fenotípicos, pueden obtenerse ocho combinaciones. La semejanza entre lápices y caracteres sirve para imaginar categorías, pero no sustituye las reglas del modelo hereditario.

Tampoco existe un número universal de categorías a partir del cual una colección finita se convierta en un continuo matemático. Podemos tener miles de tonalidades discretas. En biología, hablamos de variación aproximadamente continua cuando los valores intermedios son numerosos y resulta más útil medir el carácter que dividirlo en unas pocas categorías.

Muchos genes, junto con el ambiente, pueden generar esa distribución. Fisher mostró en 1918 cómo los factores mendelianos podían contribuir conjuntamente a diferencias cuantitativas entre familiares. Su trabajo ayudó a conectar la transmisión discreta de los alelos con la continuidad del fenotipo. La genética cuantitativa desarrolló esta relación sin exigir que los alelos se mezclaran o perdieran su identidad (Fisher, 1918). Artículo. www.cambridge.org

Cuántos alelos puede tener un gen

No existe una cifra única de alelos por gen humano. El recuento depende del locus, del número de personas estudiadas y de qué diferencias consideremos variantes distintas. Un cambio en una región reguladora, una sustitución dentro de una proteína y una variante sin efecto conocido pueden contarse por separado según el propósito del estudio.

También importa distinguir las variantes catalogadas de las variantes frecuentes. Secuenciar más personas permite descubrir alelos raros que antes no se habían observado. Un aumento del catálogo no demuestra que todas esas mutaciones hayan aparecido recientemente: muchas existían y simplemente no habían sido registradas.

El sistema HLA ofrece un ejemplo extraordinario. Sus genes se encuentran dentro del complejo mayor de histocompatibilidad y participan en la presentación de fragmentos moleculares a células del sistema inmunitario. Esta función ayuda al organismo a reconocer amenazas, aunque también interviene en otros procesos inmunológicos.

Una publicación de 2026 describió más de 43 000 alelos registrados entre 47 genes del sistema estudiado. El catálogo oficial consultado el 11 de noviembre de 2026 recogía 11 328 alelos para HLA-B. Son recuentos poblacionales: una persona diploide típica posee dos copias de ese locus, no miles (Barker et al., 2026). Artículo; estadísticas oficiales. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

La descripción matemática del polimorfismo tampoco corresponde a un único descubrimiento. Hardy y Weinberg contribuyeron en 1908 al estudio de las frecuencias genéticas poblacionales; Fisher, Haldane y Wright ampliaron después sus fundamentos. En un modelo con apareamiento aleatorio, un alelo de frecuencia p puede formar homocigotos con frecuencia esperada p². Estas expresiones requieren supuestos y no describen automáticamente cualquier población (Hardy, 1908). Artículo. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

Caracteres multilocus y crecimiento de la complejidad

Un carácter multilocus depende de contribuciones procedentes de varios lugares del genoma. Cuando intervienen numerosos genes hablamos de herencia poligénica. Además, cada gen participante puede ser polimórfico. La complejidad aumenta porque combinamos diversidad dentro de cada locus con diversidad entre loci.

La pigmentación cutánea no posee un inventario universal de «genes mayores» y «genes menores». El efecto estimado depende de las variantes presentes, de las poblaciones comparadas y del método utilizado. Una variante puede explicar diferencias importantes en una muestra y contribuir poco en otra donde apenas varía.

En un estudio de poblaciones africanas, Crawford y colaboradores identificaron ocho variantes candidatas destacadas agrupadas en cuatro regiones genómicas. Entre los genes implicados estaban SLC24A5, MFSD12, DDB1, TMEM138, OCA2 y HERC2. Este resultado amplió el conocimiento de la pigmentación, pero no significa que únicamente existan cuatro regiones responsables en toda nuestra especie (Crawford et al., 2017). Artículo. pmc.ncbi.nlm.nih.gov

La estatura ilustra una escala todavía mayor. Un estudio con aproximadamente 5.4 millones de participantes identificó 12 111 marcadores asociados con sus diferencias. Un marcador asociado no equivale necesariamente a un gen causal distinto: varios pueden señalar una misma región, y algunos acompañan variantes responsables sin producir directamente el efecto (Yengo et al., 2022). Artículo. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

La fuerza muscular y las capacidades cognitivas también requieren estudiar múltiples contribuciones y condiciones ambientales. El entrenamiento, la nutrición, la salud y las experiencias modifican los resultados observados. Ninguna de estas características queda explicada mediante un cruce escolar que reúna toda la diversidad humana en dos o cuatro categorías.

Incluso antes de incorporar esa complejidad, un cuadro de Punnett crece rápidamente. Diez loci heterocigotos independientes pueden producir 1 024 clases de gametos por progenitor; cruzarlas exige 1 048 576 casillas. La factorización evita dibujarlas, aunque no convierte un carácter complejo en uno sencillo. Los cálculos deben conservar los supuestos biológicos y las relaciones entre los genes.

Datos poblacionales y medicina personalizada

Las investigaciones modernas utilizan secuenciación, grandes bases de datos y análisis computacionales. Buscan relaciones entre variantes y características, comparan explicaciones y evalúan si los resultados se reproducen. El procesamiento puede requerir recursos informáticos de alto rendimiento, pero reunir muchos datos no elimina los errores de muestreo ni demuestra automáticamente causalidad.

Una aplicación son las puntuaciones de riesgo poligénico, que combinan información de numerosas variantes para estimar predisposiciones. No equivalen a diagnósticos inevitables. Su utilidad depende del carácter estudiado, de la calidad del modelo y de cómo se integren con otros datos clínicos.

Además, una predicción desarrollada principalmente con participantes de determinada ascendencia puede funcionar peor en otras poblaciones. Martin y colaboradores mostraron que trasladar indiscriminadamente esas puntuaciones podía aumentar las desigualdades sanitarias. Ampliar la representación poblacional es necesario para evaluar quiénes reciben predicciones útiles y quiénes quedan peor atendidos (Martin et al., 2019). Artículo. www.nature.com

Las categorías raciales tampoco sustituyen la información genética individual. Pueden tener importancia social y ayudar a estudiar desigualdades, pero no describen conjuntos biológicos homogéneos. Cuando resulta clínicamente relevante, debemos investigar antecedentes, variantes concretas, exposiciones y condiciones de vida, en lugar de deducirlos del color de la piel (American Association of Physical Anthropologists, 2019). Declaración científica. bioanth.org

El enfoque gradual que aquí denominamos darwiniano permite reconocer diferencias pequeñas sin convertirlas en fronteras rígidas. Sin embargo, la medicina también necesita modelos discretos cuando una variante concreta tiene consecuencias importantes. Para una medicina personalizada, la elección depende de la evidencia: podemos necesitar un gen, numerosos loci, variables ambientales o su combinación, según la pregunta clínica.

Expansiones polimórficas y jerarquías de dominancia

 El sistema ABO, en su modelo básico, presenta tres clases principales de alelos y cuatro fenotipos: A, B, AB y O. Esto ocurre porque Iᴬ e Iᴮ son codominantes entre sí y ambos dominan sobre i. Por tanto, conocer únicamente el número de alelos no permite determinar exactamente cuántos fenotipos aparecerán. También necesitamos conocer las relaciones de dominancia y cómo se manifiestan las combinaciones. Conviene distinguir aquí dos situaciones: el multialelismo corresponde a varias alternativas en un mismo locus, mientras la herencia multilocus implica que distintos loci contribuyen al carácter. Ambos fenómenos pueden coexistir, pero requieren cálculos y condiciones diferentes.

Para un locus autosómico diploide con n alelos, existen n(n + 1)/2 genotipos no ordenados, suponiendo que todas las combinaciones son posibles. La máxima diversidad fenotípica sería igual a esa cantidad si cada genotipo produjera un fenotipo distinguible. En una jerarquía de dominancia completa, donde cada alelo domina sobre todos los inferiores y cada homocigoto presenta una manifestación diferente, habría n fenotipos. Así, tres alelos permitirían entre tres y seis fenotipos bajo esas condiciones; ABO presenta cuatro. Sin embargo, n no constituye un mínimo universal: si varios alelos generan manifestaciones indistinguibles, el número observado puede ser menor que ese límite.

Figura 1. [Jerarquías alélicas]. En el locus C, cuatro alelos producen diez genotipos, pero sus relaciones de dominancia y dominancia incompleta permiten distinguir cinco fenotipos clásicos. Al combinar varios loci, las posibilidades aumentan multiplicativamente; sin embargo, la epistasis, las equivalencias fenotípicas y los efectos ambientales pueden reducir la diversidad observable.

En un carácter multilocus, estos recuentos permiten construir modelos de mayor complejidad, pero debemos evitar una multiplicación automática. Si cada locus genera cierto número de estados y todas sus combinaciones producen resultados distinguibles, el número total de combinaciones fenotípicas se obtiene multiplicando los recuentos de cada locus. Sin embargo, distintos conjuntos pueden generar el mismo resultado, especialmente cuando existen epistasis, efectos acumulativos o límites de medición. En esos casos, el producto representa combinaciones potenciales, no necesariamente fenotipos diferentes del carácter. Por ello, calcular la diversidad de un rasgo poligénico exige especificar cómo se integran las contribuciones, además de contar alelos.

Expansiones multiloculares

En lecciones anteriores vimos fórmulas para calcular [Teorema del producto genotípico multilocus] [Demostración], y el [Teorema del producto fenotípico multilocus] [Demostración]. El segundo es especialmente importante porque puede aplicarse tanto a varios caracteres de un individuo como a las contribuciones de distintos loci a un mismo carácter, siempre que especifiquemos cómo se relacionan esas contribuciones con el fenotipo final.

Imagina que el color de la piel está diminado por 8 loci, y que cada uno posee un polimorfismo fenotípico bajo, digamos 4 fenotipos como en el tipo de sangre, si sustituimos eso en el teorema [Teorema del producto fenotípico multilocus], asumiendo que los heterocigotos sean

Imagina, como modelo hipotético, que la pigmentación de la piel depende de ocho loci y que cada uno puede generar cuatro estados fenotípicos distinguibles, como sucede en el modelo básico del sistema ABO. Si todas las combinaciones fueran posibles y cada una produjera una manifestación diferente del carácter, al aplicar el el [Teorema del producto fenotípico multilocus] obtendríamos:

\[ n_F=4^8 \] = 65 536

Tendríamos 65 536 combinaciones potenciales, una diversidad comparable, por analogía, con una paleta de numerosas tonalidades próximas. Si sus diferencias fueran pequeñas, observaríamos una variación aparentemente continua, darwiniana en el sentido gradual que estamos utilizando. Sin embargo, para contar esas combinaciones como fenotipos distintos debemos comprobar que no produzcan resultados equivalentes. Si varias combinaciones generan la misma cantidad de pigmento, o existen interacciones epistáticas, el número de fenotipos distinguibles será menor.

Considera, además, que la diversidad genética no permanece fija. Las mutaciones originan nuevas variantes, mientras la recombinación dentro de los genes y la conversión génica pueden reorganizar secuencias existentes y generar nuevos alelos. La recombinación entre loci, por su parte, produce nuevas combinaciones de alelos sin crear necesariamente variantes nuevas de cada gen.

El complejo mayor de histocompatibilidad, denominado MHC y representado en humanos por el sistema HLA, ilustra la enorme diversidad que puede alcanzar un sistema genético. Algunas estimaciones sitúan el número de variantes existentes en la población humana en aproximadamente 2.7 millones para HLA-A, 3.3 millones para HLA-B y 3.2 millones para HLA-C. Son estimaciones de diversidad poblacional, no recuentos de alelos ya catalogados ni cantidades presentes en una persona (Robinson et al., 2024). Artículo.

Referencias

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