Epistasis

[Genética clásica 2]

La epistasis ocurre cuando el efecto de una variante genética depende de las variantes presentes en otros genes. En su sentido clásico, un gen puede enmascarar o modificar la manifestación de otro. Por ejemplo, una planta puede heredar una variante relacionada con la producción de pigmento y, aun así, desarrollar flores blancas si otro gen impide completar el proceso. Los genes participan en el mismo resultado observable, aunque ocupen posiciones diferentes en el material hereditario.

Conviene distinguir la dominancia de la epistasis. La dominancia describe la relación entre dos alelos de un mismo gen: permite explicar, por ejemplo, qué sucede en un heterocigoto. La epistasis describe relaciones entre genes diferentes. Por ello, una variante puede ser dominante respecto a otra del mismo gen y, al mismo tiempo, participar en una interacción epistática con un segundo gen. Son relaciones que se estudian en niveles distintos (Phillips, 2008). https://doi.org/10.1038/nrg2452

Los genes no necesitan tocarse físicamente para influir en un mismo carácter. Sus productos pueden intervenir en etapas sucesivas de una ruta metabólica, regular la actividad de otros genes o participar en la formación de una estructura. Una enzima puede producir la sustancia que necesita otra; una proteína reguladora puede activar varios pasos. La interacción génica aparece al estudiar cómo estas contribuciones se combinan para producir el fenotipo.

En los ejemplos dihíbridos anteriores, solíamos relacionar cada gen con un carácter diferente. Ahora estudiaremos dos genes que contribuyen a una misma característica, como el color floral o la forma de una cresta. El cálculo de los genotipos puede seguir siendo dihíbrido, pero cambia la manera de reunirlos en clases fenotípicas. Varias combinaciones hereditarias pueden producir la misma apariencia.

Si los genes se distribuyen independientemente, un cruce entre dos dobles heterocigotos conserva las cuatro agrupaciones habituales: A_B_, A_bb, aaB_ y aabb. El guion bajo indica que la segunda copia puede ser dominante o recesiva. Sus probabilidades siguen siendo 9/16, 3/16, 3/16 y 1/16. La proporción fenotípica, sin embargo, depende de cuáles agrupaciones puedan distinguirse por su apariencia.

Los nombres tradicionales, como supresión dominante o duplicación recesiva, ayudan a reconocer modelos escolares, pero no sustituyen la explicación del mecanismo. Tampoco toda interacción entre genes produce una proporción distinta de 9:3:3:1. Para resolver un problema debemos conocer la regla que relaciona genotipo y fenotipo, además de las condiciones del cruce. La epistasis también puede involucrar más de dos genes (Phillips, 2008). https://doi.org/10.1038/nrg2452

La cresta de los gallos y la epistasis simple por interacciones de dos genes

A comienzos del siglo XX, William Bateson y Reginald Punnett investigaron la forma de la cresta en gallinas domésticas. Entre las formas estudiadas estaban la cresta rosa, la cresta arveja o guisante, la cresta simple y la cresta nuez. Los cruces mostraron que una característica visible podía depender de la combinación de dos factores hereditarios, en lugar de seguir únicamente un modelo monohíbrido.

Para representar el caso utilizaremos dos genes: A/a y B/b. El primero distingue la contribución asociada con la cresta rosa; el segundo, la contribución relacionada con la cresta arveja. Son códigos didácticos: la literatura utiliza habitualmente R/r y P/p. Cambiar las letras facilita el cálculo si mantenemos una correspondencia constante entre cada símbolo y su significado.

Supongamos que cruzamos una línea pura de cresta rosa, AAbb, con una línea pura de cresta arveja, aaBB. El primer progenitor produce gametos Ab y el segundo, gametos aB. Toda la primera generación filial será AaBb. Estos descendientes desarrollan cresta nuez, una forma que resulta de la presencia simultánea de ambas contribuciones.

Figura x. [Interacción génica en la cresta]. Dos genes contribuyen a cuatro fenotipos: cresta simple, rosa, arveja y nuez. Sus combinaciones hereditarias mantienen la proporción 9:3:3:1 cuando se cruzan dobles heterocigotos y existe distribución independiente. Las diferencias se relacionan con la regulación embrionaria y la actividad de factores de transcripción que modifican la formación de esta estructura en las gallinas domésticas.

Representación comparativa de las crestas simple, rosa, arveja y nuez. La figura debe permitir reconocer diferencias de forma, no solamente de tamaño.

Que aparezca una forma nueva no significa que los alelos hayan desaparecido ni que se hayan fusionado. La descendencia conserva las variantes recibidas y puede transmitirlas. Al cruzar dos individuos AaBb, reaparecen las cuatro clases fenotípicas, porque sus descendientes reciben diferentes combinaciones de ambos genes.

Tabla 27.1. Correspondencia entre combinaciones hereditarias y formas de cresta.

Agrupación genotípica	Fenotipo	Probabilidad en AaBb × AaBb
A_B_	Cresta nuez	9/16
A_bb	Cresta rosa	3/16
aaB_	Cresta arveja	3/16
aabb	Cresta simple	1/16

Este ejemplo muestra una interacción entre genes sin modificar la proporción fenotípica 9:3:3:1. Cada una de las cuatro agrupaciones produce una apariencia diferente. Por eso, en una definición estricta centrada en el enmascaramiento, resulta más preciso presentarlo como interacción génica que como un caso en el que un gen oculta por completo al otro.

La investigación molecular permitió relacionar estas formas con cambios en la regulación del desarrollo de la cresta. La cresta rosa se asocia con una reorganización cromosómica que modifica la expresión de MNR2; la cresta arveja se relaciona con cambios que alteran la expresión de SOX5. Ambos reguladores pueden actuar en regiones celulares compartidas durante el desarrollo embrionario (Imsland et al., 2012). https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1002775

Para calcular las probabilidades podemos resolver primero cada cruce monohíbrido. En Aa × Aa, la probabilidad de A_ es 3/4 y la de aa, 1/4. El segundo gen presenta las mismas probabilidades. Si ambos se distribuyen independientemente, multiplicamos las probabilidades necesarias para cada fenotipo.

Tabla 27.2. Probabilidades de las formas de cresta por factorización.

Fenotipo	Cálculo
Nuez	P(A_) × P(B_)
Rosa	P(A_) × P(bb)
Arveja	P(aa) × P(B_)
Simple	P(aa) × P(bb)

Por ejemplo, la probabilidad de cresta nuez es 3/4 × 3/4 = 9/16. La de cresta rosa es 3/4 × 1/4 = 3/16. El procedimiento conserva el modelo dihíbrido; lo que requiere atención es identificar qué combinación corresponde a cada forma.

El color de la flor en las arvejas, epistasis por duplicación recesiva

El ejemplo clásico de flores blancas que producen descendencia coloreada corresponde al guisante de olor, Lathyrus odoratus. No debe confundirse con Pisum sativum, la especie utilizada por Mendel. La diferencia es importante porque compartir un nombre común parecido no significa pertenecer a la misma especie ni presentar exactamente los mismos sistemas hereditarios.

En este modelo, dos líneas de flores blancas pueden diferir en el paso que impide formar pigmento. Representaremos una como AAbb y la otra como aaBB. Ambas son líneas puras para las variantes consideradas, aunque sus flores tengan la misma apariencia. Una carece de la función representada por B; la otra, de la representada por A.

Cuando se cruzan, todos los descendientes son AaBb y reúnen las dos contribuciones necesarias para expresar pigmentación floral. La aparición de flores coloreadas se explica por complementación: cada progenitor aporta una función que falta en el otro. No se necesita suponer que las líneas estaban mal seleccionadas o que sus variantes no eran hereditariamente estables.

Los estudios de Lathyrus odoratus reconocen genes complementarios relacionados con la formación de antocianinas, pigmentos que contribuyen a diversas tonalidades florales. La presencia de variantes funcionales en ambos genes permite la pigmentación; determinadas combinaciones recesivas impiden manifestarla (Yagishita & Nakayama, 2023). https://doi.org/10.2503/hortj.QH-083

Figura 2. [Supresión dominante floral]. En este modelo, una variante inhibidora impide la pigmentación aunque exista capacidad para producirla. Solo A_bb expresa el fenotipo azul. El cruce entre dobles heterocigotos produce una proporción 13:3, porque tres agrupaciones genotípicas resultan no azules. La epistasis modifica la correspondencia entre genotipo y fenotipo, conservando las reglas de segregación y distribución independiente bajo estos supuestos.

Esquema didáctico de dos funciones necesarias para producir pigmento. La interrupción de cualquiera de ellas impide obtener el resultado final.

Podemos imaginar una ruta metabólica formada por dos pasos: una sustancia precursora se transforma en un producto intermedio y después en pigmento. El esquema ayuda a comprender la necesidad de ambas funciones, pero no significa que toda la bioquímica real de las antocianinas se reduzca exactamente a dos reacciones ni que cada gen considerado codifique necesariamente una enzima.

Al cruzar dos plantas AaBb, la agrupación A_B_ dispone de las dos contribuciones y produce flores coloreadas. Las agrupaciones A_bb, aaB_ y aabb presentan flores blancas. En consecuencia, tres agrupaciones genotípicas distintas quedan reunidas dentro de una sola clase fenotípica.

Tabla 27.3. Regla de complementación para la pigmentación floral.

Agrupación genotípica	Contribuciones funcionales	Fenotipo del modelo
A_B_	Ambas presentes	Coloreado
A_bb	Falta la segunda	Blanco
aaB_	Falta la primera	Blanco
aabb	Faltan ambas	Blanco

La probabilidad del fenotipo coloreado es:

\[ P(\text{coloreado})=P(A_)\times P(B_)=\frac34\times\frac34=\frac9{16}. \]

Para obtener el fenotipo blanco sumamos las probabilidades de las tres clases que lo producen. Como son alternativas que no pueden ocurrir simultáneamente en un mismo individuo, aplicamos la regla de adición:

\[ P(\text{blanco})=\frac3{16}+\frac3{16}+\frac1{16}=\frac7{16}. \]

Tabla 27.4. Probabilidades de los fenotipos por complementación.

Fenotipo	Expresión general
Coloreado	P(A_) × P(B_)
Blanco	P(A_) × P(bb) + P(aa) × P(B_) + P(aa) × P(bb)

Así obtenemos la proporción 9:7. Las reglas de segregación no desaparecen: cambió la relación entre las combinaciones hereditarias y su apariencia. Dos plantas blancas pueden tener diferentes genotipos, mientras que varias combinaciones distintas pueden producir el mismo color blanco.

El nombre duplicación recesiva puede resultar confuso si se interpreta como una duplicación física del ADN. En esta clasificación escolar señala que la homocigosis recesiva en cualquiera de los dos genes basta para impedir el fenotipo coloreado. Para comprender el ejercicio, resulta más útil recordar la condición funcional: se necesitan ambas contribuciones.

Color de los pétalos de la Primula, epistasis por obstrucción de un gen dominante

En el modelo clásico aplicado a Primula, una contribución favorece la pigmentación y otra puede impedirla. Lo representaremos mediante A/a y B/b: A permite una función necesaria para producir el pigmento considerado; B actúa como inhibidor dominante. Por tanto, disponer de la contribución A no garantiza que el pigmento llegue a manifestarse.

La combinación AaBb reúne una variante que permite la pigmentación y otra que la suprime. En el modelo, basta una copia de B para impedir la expresión del color asociado con ese pigmento. La categoría A_B_ se agrupa entonces con aaB_ y aabb como fenotipo no azul; únicamente A_bb permite observar el fenotipo azul.

El ejemplo suele relacionarse con la malvidina, una antocianidina que forma parte de ciertos pigmentos florales. Aquí utilizaremos la regla genética como un esquema clásico de supresión. No debemos interpretar sus letras como una identificación molecular universal para todas las especies, variedades o colores de Primula (Miko, 2008). https://www.nature.com/scitable/topicpage/epistasis-gene-interaction-and-phenotype-effects-460/

Figura 3. [Complementación del pigmento floral]. Dos genes complementarios aportan funciones necesarias para producir antocianinas. La pigmentación requiere variantes funcionales en ambos genes; aa o bb originan flores blancas. Dos líneas blancas pueden generar descendencia coloreada al complementar sus limitaciones. El cruce entre dobles heterocigotos produce una proporción fenotípica 9:7, conservando la segregación y la distribución independiente de los alelos considerados.

Representación de una contribución que permite formar pigmento y una variante inhibidora que impide su manifestación cuando está presente.

La regla que debemos recordar es concreta: para expresar azul se necesita capacidad de pigmentación y ausencia del inhibidor dominante. Por tanto, AAbb y Aabb pertenecen a la misma clase fenotípica. En cambio, aa no dispone de la contribución necesaria, aunque tampoco tenga el inhibidor.

Agrupación genotípica	Interpretación del modelo	Fenotipo
A_B_	Existe capacidad, pero hay inhibición	No azul
A_bb	Existe capacidad y no hay inhibición dominante	Azul
aaB_	Falta capacidad y hay inhibición	No azul
aabb	Falta capacidad	No azul

En el cruce AaBb × AaBb, la probabilidad de azul se obtiene multiplicando las condiciones necesarias:

\[ P(\text{azul})=P(A_)\times P(bb)=\frac34\times\frac14=\frac3{16}. \]

Los demás descendientes pertenecen a la categoría no azul:

\[ P(\text{no azul})=1-\frac3{16}=\frac{13}{16}. \]

La proporción esperada es 13 no azules por cada 3 azules. También podemos calcular el primer resultado sumando 9/16, 3/16 y 1/16. Ambas operaciones describen la misma distribución.

La expresión «no azul» es preferible a asignar automáticamente un color amarillo o blanco. La ausencia del pigmento estudiado no permite deducir, por sí sola, qué otros pigmentos contiene la flor. El fenotipo observable depende del conjunto de sustancias y estructuras presentes en los pétalos.

Este modelo permite distinguir dos usos de «dominante». B es dominante frente a b dentro del mismo gen; además, su presencia modifica el efecto fenotípico relacionado con otro gen. La primera relación es dominancia alélica y la segunda corresponde a supresión epistática.

Color del grano de trigo, epistasis por duplicación dominante

En algunos sistemas, basta la contribución funcional de uno entre dos genes para obtener un resultado. Si ambos faltan, el fenotipo cambia. Este comportamiento se conoce como acción duplicada dominante. «Duplicada» indica aquí que las contribuciones pueden sustituirse parcialmente para el carácter considerado; no demuestra, por sí sola, cuándo ni cómo surgieron los genes.

El color del grano de trigo permite estudiar este tipo de modelo. El trigo cultivado posee una organización genética más compleja que un organismo con solamente dos copias de cada región. En Triticum aestivum, distintos genes relacionados con la coloración roja se encuentran en los genomas A, B y D. Para el ejercicio mantendremos dos factores variables, mientras los restantes se consideran constantes.

La investigación molecular relaciona genes Tamyb10 con la regulación de rutas que producen componentes del pigmento de la cubierta del grano. Sus productos actúan como reguladores de la expresión génica; no corresponde describirlos necesariamente como dos enzimas idénticas que ejecutan una única reacción (Himi et al., 2011). https://doi.org/10.1007/s00122-011-1555-2

Figura 4. [Coloración del grano de trigo]. Diferentes genes reguladores contribuyen a la pigmentación. En un modelo de dos genes, cualquiera de sus variantes funcionales permite producir color; solo aabb resulta claro. Agrupar todos los granos coloreados genera 15:1; distinguir intensidades puede generar 9:6:1 bajo otra regla fenotípica. La cubierta seminal refleja el genotipo materno, aspecto esencial al identificar generaciones.

Esquema didáctico en el que la presencia de una contribución funcional de A o de B permite clasificar el grano como pigmentado. La ausencia de ambas produce la categoría no pigmentada.

En el modelo binario, A_B_, A_bb y aaB_ presentan pigmentación. Solamente aabb carece de las dos contribuciones. Las posibles diferencias de intensidad se reúnen dentro de una categoría amplia: pigmentado. Esta decisión debe establecerse antes de contar los resultados.

Agrupación genotípica	Fenotipo del modelo
A_B_	Pigmentado
A_bb	Pigmentado
aaB_	Pigmentado
aabb	No pigmentado

En AaBb × AaBb, el resultado no pigmentado requiere simultáneamente aa y bb:

\[ P(\text{no pigmentado})=P(aa)\times P(bb)=\frac14\times\frac14=\frac1{16}. \]

Por complemento:

\[ P(\text{pigmentado})=1-\frac1{16}=\frac{15}{16}. \]

La proporción esperada es 15:1. La diferencia respecto a la complementación resulta clara: en el modelo 9:7 hacen falta ambas contribuciones; en este basta cualquiera de ellas.

La duplicación genética puede originarse mediante distintos mecanismos, como la duplicación de segmentos cromosómicos o de genomas completos. Las copias resultantes pueden conservar funciones parecidas, repartir funciones o adquirir diferencias. Por tanto, no es necesario atribuir este patrón escolar a un acontecimiento reciente de retrotransposición (Innan & Kondrashov, 2010). https://doi.org/10.1038/nrg2689

La retroposición constituye un mecanismo particular: una molécula de ARN sirve como intermediaria para generar una copia de ADN que puede insertarse en otra posición. Puede utilizar maquinaria de retrotransposones y no exige una infección viral reciente. Además, generar una copia no garantiza que esta se exprese ni conserve una función (Kaessmann et al., 2009). https://doi.org/10.1038/nrg2487

Figura 5. [Proporciones de interacción génica]. La epistasis modifica cómo las combinaciones hereditarias se traducen en fenotipos. Diferentes agrupaciones pueden generar proporciones clásicas como 9:7, 12:3:1, 15:1 o 13:3. Estas expectativas requieren definir el cruce, las relaciones entre alelos y la distribución independiente. Las proporciones menos habituales necesitan reglas explícitas; ninguna clasificación sustituye la correspondencia entre genotipo y fenotipo observada.

Conclusiones

Una proporción esperada solo corresponde al cruce y las condiciones definidos. 9:7, 13:3 y 15:1 se obtuvieron aquí a partir de dos dobles heterocigotos y distribución independiente. Si cambiamos los genotipos parentales, debemos calcular nuevamente las probabilidades. El nombre de la interacción no obliga a que cualquier descendencia presente siempre esa misma proporción.

También debemos distinguir epistasis y ligamiento. La primera describe cómo se combinan los efectos de diferentes genes sobre un fenotipo. El ligamiento se relaciona con su localización cromosómica y con la transmisión conjunta de variantes. Dos genes pueden interactuar funcionalmente y distribuirse de manera independiente; también pueden interactuar y estar ligados.

Al interpretar resultados, la agrupación de fenotipos merece tanta atención como el cálculo. Una categoría amplia, como «pigmentado», puede reunir intensidades diferentes. Una clasificación más detallada podría separar esas intensidades y producir otra distribución observable. Por ello, debemos definir qué se mide, cómo se reconoce cada clase y qué diferencias se consideran relevantes.

Finalmente, los organismos contienen redes de interacción más extensas que estos esquemas de dos genes. El ambiente y otros componentes del genotipo pueden modificar la expresión del carácter. Una diferencia entre observaciones y expectativas exige revisar el modelo y sus condiciones; por sí sola, no identifica qué mecanismo adicional está actuando (Phillips, 2008). https://doi.org/10.1038/nrg2452

Referencias

Himi, E., Maekawa, M., Miura, H., & Noda, K. (2011). Development of PCR markers for Tamyb10 related to R-1, red grain color gene in wheat. Theoretical and Applied Genetics, 122(8), 1561–1576. https://doi.org/10.1007/s00122-011-1555-2

Imsland, F., Feng, C., Boije, H., Bed’hom, B., Fillon, V., Dorshorst, B., Rubin, C.-J., Liu, R., Gao, Y., Gu, X., Wang, Y., Gourichon, D., Zody, M. C., Zecchin, W., Vieaud, A., Tixier-Boichard, M., Hu, X., Hallböök, F., Li, N., & Andersson, L. (2012). The Rose-comb mutation in chickens constitutes a structural rearrangement causing both altered comb morphology and defective sperm motility. PLoS Genetics, 8(6), e1002775. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1002775

Innan, H., & Kondrashov, F. (2010). The evolution of gene duplications: Classifying and distinguishing between models. Nature Reviews Genetics, 11(2), 97–108. https://doi.org/10.1038/nrg2689

Kaessmann, H., Vinckenbosch, N., & Long, M. (2009). RNA-based gene duplication: Mechanistic and evolutionary insights. Nature Reviews Genetics, 10(1), 19–31. https://doi.org/10.1038/nrg2487

Miko, I. (2008). Epistasis: Gene interaction and phenotype effects. Nature Education, 1(1), 197. https://www.nature.com/scitable/topicpage/epistasis-gene-interaction-and-phenotype-effects-460/

Phillips, P. C. (2008). Epistasis—The essential role of gene interactions in the structure and evolution of genetic systems. Nature Reviews Genetics, 9(11), 855–867. https://doi.org/10.1038/nrg2452

Yagishita, Y., & Nakayama, M. (2023). Light-yellow coloration of sweet pea (Lathyrus odoratus L.) flowers is caused by carotenoid and regulated by a single recessive gene. The Horticulture Journal, 92(4), 493–499. https://doi.org/10.2503/hortj.QH-083