El cráneo era muy elongado y ligero, con una gran fenestra nasoanteorbital y mandíbulas completamente sin dientes, probablemente recubiertas por una ranfoteca queratinizada. La región posterior del cráneo podía presentar una cresta ósea, posiblemente relacionada con reconocimiento visual o exhibición. El cuello estaba formado por vértebras cervicales largas y rígidas, capaces de sostener una cabeza de gran tamaño manteniendo relativamente baja la masa total. Esta combinación de aligeramiento craneal, cuello elongado y pico largo diferencia claramente a los azdárquidos de pterosaurios piscívoros dentados como Anhanguera.
Actualmente se considera probable que Quetzalcoatlus pasara mucho tiempo desplazándose sobre tierra firme mediante locomoción cuadrúpeda, buscando pequeños vertebrados, carroña u otras presas accesibles en ambientes continentales. Sus largas extremidades habrían permitido caminar eficientemente, mientras las alas enormes proporcionaban capacidad de vuelo activo y desplazamiento a grandes distancias. El animal ilustra el grado extremo de especialización alcanzado por Azhdarchidae, donde gigantismo, edentulia, cuello largo, cráneo ligero y locomoción terrestre se integraron en un plan corporal muy diferente al de los pterosaurios tempranos.
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