En 1925 formuló la mecánica matricial, primera estructura matemática completa de la mecánica cuántica. Max Born reconoció que las operaciones utilizadas por Heisenberg correspondían al álgebra de matrices y, junto con Pascual Jordan, desarrolló el formalismo. En 1927, Heisenberg presentó el principio de incertidumbre, según el cual no es posible determinar simultáneamente con precisión ilimitada ciertas parejas de magnitudes, especialmente la posición y el momento lineal. Esta limitación no representa una falla instrumental, sino una propiedad del estado cuántico. Su trabajo sustituyó la imagen del electrón como proyectil con trayectoria exacta por una descripción basada en probabilidades, estados permitidos y resultados de medición.
Heisenberg recibió el Premio Nobel de Física de 1932 por la creación de la mecánica cuántica y sus aplicaciones. Durante la Segunda Guerra Mundial dirigió investigaciones alemanas relacionadas con la fisión nuclear, participación que continúa siendo objeto de debate histórico. Después de la guerra fue internado temporalmente con otros científicos alemanes y posteriormente contribuyó a reconstruir la investigación física en su país. También trabajó en teoría cuántica de campos, física nuclear y partículas elementales. Murió en Múnich en 1976. Su legado permanece en el principio de incertidumbre, la mecánica matricial y la transformación de nuestra comprensión de la materia microscópica.
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