La terapia génica revierte la insuficiencia cardíaca en el modelo de ratón del síndrome de Barth

La terapia génica revierte la insuficiencia cardíaca en el modelo de ratón del síndrome de Barth

El síndrome de Barth es una enfermedad metabólica rara en los niños causada por la mutación de un gen llamado tafazzin o TAZ. Puede causar insuficiencia cardíaca potencialmente mortal y también debilita los músculos esqueléticos, socava la respuesta inmune y perjudica el crecimiento general. No existe una cura o tratamiento específico, pero una nueva investigación en el Boston Children's Hospital sugiere que la terapia génica podría prevenir o revertir la disfunción cardíaca. Los hallazgos, que involucran nuevos modelos de ratón del síndrome de Barth, fueron publicados hoy "Online First" por la revista Circulation Research.

En 2014, para comprender mejor el síndrome de Barth, William Pu, MD, y sus colegas del Hospital de Niños de Boston colaboraron con el Instituto Wyss para crear un modelo de síndrome de Barth. El modelo in sílico utilizó células del músculo cardíaco con la mutación TAZ, derivada de las propias células de la piel de los pacientes. Demostró que TAZ está realmente en el corazón de la disfunción cardíaca: las células del músculo cardíaco no se ensamblaron normalmente, las mitocondrias dentro de las células estaban desorganizadas y el tejido cardíaco se contrajo débilmente. Agregar un gen TAZ saludable normalizó estas características. Pero para modelar in vivo verdaderamente el síndrome de Barth y sus efectos en todo el cuerpo, Pu y sus colegas necesitaban un modelo animal. "El modelo animal fue un obstáculo en el campo durante mucho tiempo", dice Pu, director de Investigación Cardiovascular Básica y Traslacional en Boston Children's y miembro del Instituto de Células Madre de Harvard. "Los esfuerzos para hacer un modelo de ratón utilizando métodos tradicionales no han tenido éxito".

Recientemente, sin embargo, el laboratorio del grupo de Douglas Strathdee en el Instituto Beatson para la Investigación del Cáncer en el Reino Unido superó el desafío y creó modelos animales del síndrome de Barth. En un nuevo trabajo, Pu, el investigador compañero Suya Wang, PhD, y sus colegas caracterizaron a estos ratones "knockout", que fueron de dos tipos. En uno, el gen TAZ se eliminó en las células de todo el cuerpo; en el otro, justo en el corazón. La mayoría de los ratones con la deleción de TAZ en todo el cuerpo murieron antes del nacimiento, aparentemente debido a la debilidad del músculo esquelético. Pero algunos sobrevivieron, y estos ratones desarrollaron cardiomiopatía progresiva, en la cual el músculo cardíaco se agranda y pierde capacidad de bombeo. Sus corazones también mostraban cicatrices y, de forma similar a los pacientes humanos con miocardiopatía dilatada, el ventrículo izquierdo del corazón estaba dilatado y con paredes delgadas.

Los ratones que carecen de TAZ solo en su tejido cardíaco, que sobrevivieron hasta el nacimiento, mostraron las mismas características. La microscopía electrónica mostró que el tejido del músculo cardíaco estaba mal organizado, al igual que las mitocondrias dentro de las células. Pu, Wang y sus colegas utilizaron la terapia génica para reemplazar la TAZ, inyectando un virus diseñado debajo de la piel (en ratones recién nacidos) o por vía intravenosa (en ratones mayores). Los ratones tratados con deleciones de TAZ en todo el cuerpo pudieron sobrevivir hasta la edad adulta. La terapia génica TAZ también previno la disfunción cardíaca y la cicatrización cuando se administra a ratones recién nacidos, y revirtió la disfunción cardíaca establecida en ratones más viejos, ya sea que los ratones tuvieran deleciones TAZ de cuerpo entero o solo cardíacas.

Otras pruebas mostraron que la terapia génica TAZ proporcionó un tratamiento duradero de los cardiomiocitos y las células del músculo esquelético de los animales, pero solo cuando al menos el 70 por ciento de las células del músculo cardíaco habían absorbido el gen. Ahí es donde el desafío radicará en traducir los resultados a los humanos. Simplemente aumentar la dosis de la terapia génica no funcionará: en animales grandes como nosotros, las dosis grandes corren el riesgo de una respuesta inmune inflamatoria peligrosa. Dar múltiples dosis de terapia génica tampoco funcionará. "El problema es que se desarrollan anticuerpos neutralizantes contra el virus después de la primera dosis", dice Pu. "Corregir suficientes células musculares en humanos puede ser un desafío". Mantener poblaciones de células con genes corregidos es otro desafío. Si bien los niveles del gen TAZ corregido se mantuvieron bastante estables en los corazones de los ratones tratados, disminuyeron gradualmente en los músculos esqueléticos. "La conclusión más importante fue que la terapia génica fue altamente efectiva", dice Pu. "Tenemos algunas cosas en que pensar para maximizar el porcentaje de transducción de células musculares y asegurarnos de que la terapia génica sea duradera, particularmente en el músculo esquelético".

Suya Wang , Yifei Li , Yang Xu , Qing Ma , Zhiqiang Lin , Michael Schlame , Vassilios J. Bezzerides , Douglas Strathdee , and William T. Pu. AAV Gene Therapy Prevents and Reverses Heart Failure in A Murine Knockout Model of Barth Syndrome. Circulation Research, Mar 2020 DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.119.315956

Boston Children's Hospital. (2020, March 9). Gene therapy reverses heart failure in mouse model of Barth syndrome. ScienceDaily. Retrieved March 13, 2020 from www.sciencedaily.com/releases/2020/03/200309165231.htm