miércoles, 23 de agosto de 2017

Cuando el efecto secundario de un fármaco no mete la pata



Los fármacos pueden ser útiles como tratamientos para diferentes condiciones médicas o venenos, esto se sabe desde la antigüedad y fue expresado formalmente por el célebre alquimista Paracelso. Lo más común es que un fármaco se diseñe para tratar cierta condición y además posea una serie de efectos secundarios menos convenientes, como sucedía con el Salvarsan, la primera droga sintetizada en masa para el tratamiento de una enfermedad de transmisión sexual, la sífilis “para más información puede consultar nuestra entrada sobre la historia de las farmacéuticas enlace→”. En esta entrada sin embargo, vamos a ver que lo opuesto, aunque raro también se da, que los efectos secundarios de un fármaco puedan ser empleados para tratar condiciones patológicas diferentes de las planeadas.
Los científicos de Duke han descubierto recientemente que una variante genética que afecta los niveles de colesterol podría aumentar el riesgo de contraer fiebre tifoidea. También mostraron que un fármaco común para bajar el colesterol (ezetimibe o Zetia) podría proteger el pez cebra contra Salmonella Typhi, el culpable detrás de la infección desagradable. Los hallazgos, dan una idea de los mecanismos que rigen la susceptibilidad humana a las enfermedades infecciosas. También apuntan a posibles vías para proteger a aquellos que son más vulnerables a patógenos - como la bacteria Salmonella - que secuestran el colesterol para infectar las células huésped.

La fiebre tifoidea, también conocida simplemente como tifo, es una infección bacteriana debido a Salmonella typhi que causa síntomas, que pueden variar de leve a grave y generalmente comienzan de seis a treinta días después de la exposición. A menudo hay un inicio gradual de una fiebre alta durante varios días. Debilidad, dolor abdominal, estreñimiento y dolores de cabeza también comúnmente ocurren. La diarrea es poco frecuente y los vómitos no suelen ser graves. Algunas personas desarrollan una erupción cutánea con manchas de color rosa. En casos graves puede haber confusión. Sin tratamiento, los síntomas pueden durar semanas o meses. Otras personas pueden portar la bacteria sin ser afectadas; Sin embargo, todavía son capaces de propagar la enfermedad a otros. La fiebre tifoidea es un tipo de fiebre entérica junto con fiebre paratifoidea. La causa es la bacteria Salmonella typhi, también conocida como Salmonella enterica serotipo Typhi, que crece en los intestinos y la sangre. El tifo se contagia al comer o beber alimentos o agua contaminada con las heces de una persona infectada. Los factores de riesgo incluyen el saneamiento deficiente y la falta de higiene. Los que viajan al mundo en desarrollo también están en riesgo y sólo los seres humanos pueden ser infectados. El diagnóstico se realiza cultivando las bacterias o detectando el ADN de la bacteria en la sangre, las heces o la médula ósea. El cultivo de la bacteria puede ser difícil. La prueba de la médula ósea es la más precisa. Los síntomas son similares a los de muchas otras enfermedades infecciosas.  El tifus es una enfermedad diferente.

"Este es sólo el primer paso", dijo Dennis C. Ko, MD, Ph.D., autor principal del estudio y profesor asistente de Genética Molecular y Microbiología en la Escuela de Medicina de la Universidad de Duke. "Tenemos que probar este enfoque en diferentes organismos modelo, como los ratones, y probablemente con diferentes patógenos, antes de que podamos considerar la adopción de esta sustancia en la clínica. Lo que es tan emocionante es que nuestro estudio proporciona un plan para combinar diferentes técnicas para entender por qué algunos personas son más susceptibles a las enfermedades que otras, y lo que se puede hacer al respecto". A finales del siglo pasado, la inmigrante irlandesa Mary Mallon ganó el nombre de "María tifo" después de que enfermó a más de 50 personas en la ciudad de Nueva York. Mallon aparentemente era inmune a las bacterias que llevaba, y muchas personas que entraron en contacto con la infame cocinera nunca contrajeron la enfermedad. ¿Qué los hizo diferentes?

Ko ha estado intrigado por esta pregunta. Sin embargo, tratar de explicar las diferencias entre las personas cuando se trata de la susceptibilidad a enfermedades infecciosas puede ser difícil: no siempre se puede saber si alguien se mantiene sano debido a su constitución genética o falta de exposición, e incluso cuando todo el mundo ha estado expuesto Son innumerables otros factores ambientales que entran en juego. Así que en lugar de dejar que el mundo real ejecute el experimento, Ko y su equipo utilizaron cientos de líneas celulares de voluntarios humanos sanos y los expusieron a la misma dosis exacta de Salmonella Typhi, que había sido marcada con un marcador fluorescente verde. A continuación, buscaron las diferencias genéticas que distinguen las células que tenían mayores tasas de invasión bacteriana de los que no lo hicieron.

Los investigadores encontraron que un único nucleótido de ADN en un gen llamado VAC14 se asoció con el nivel de invasión bacteriana en las células. Cuando golpearon hacia fuera el gen, las células fueron invadidas más fácilmente y más de las células brillaron intensamente con las bacterias verdes. También descubrieron inesperadamente que aquellas células más susceptibles tenían niveles más altos de colesterol, un componente esencial de las membranas celulares que Salmonella se une para invadir células huésped. Ko quería ver si esta diferencia genética era relevante para la población humana. Al mirar a través de la literatura científica, decidió llegar a una investigadora que trabaja en Vietnam, la Dra. Sarah Dunstan, que había estado estudiando la fiebre tifoidea en ese país. Cuando Dunstan probó ADN de sujetos en un grupo de 1.000 vietnamitas, la mitad de los cuales tenían fiebre tifoidea y la mitad de los cuales no lo hicieron, descubrió que la variante del gen VAC14 se asociaba con un riesgo moderadamente elevado de fiebre tifoidea. El siguiente paso fue investigar si había una manera de corregir esa susceptibilidad.

"Descubrir el mecanismo era importante porque mucha gente está tomando fármacos para bajar el colesterol, especialmente las estatinas para el colesterol alto", dijo Ko. "Nos preguntamos si podrían administrarse medicamentos similares para reducir el riesgo de infección por Salmonella". Monica Álvarez, una estudiante graduada en el laboratorio de Ko y autor principal en el estudio, tenía alguna experiencia trabajando con pez cebra, así que decidieron comenzar allí. Añadió un fármaco para reducir el colesterol (ezetimibe o Zetia) a su agua y luego inyectó el pescado con Salmonella Typhi. Ella encontró que los animales tratados eran más probables limpiar las bacterias fuera de su sistema y sobrevivir. 

A continuación, los investigadores planean realizar experimentos similares en ratones y posiblemente intentar estudios retrospectivos en seres humanos que ya están tomando medicamentos para reducir el colesterol. Ellos quieren explorar si el enfoque puede proteger contra otras enfermedades infecciosas, y ya han examinado otros patógenos que se sabe que dependen de colesterol en algún momento durante la infección. "Nuestro enfoque genético humano basado en células es una forma de conectar la biología celular con la enfermedad humana", dijo Ko. "Al descubrir el mecanismo, usted puede descubrir posibles estrategias terapéuticas que usted no pensaría cuando sólo mirando el gen."

En conclusión, tener colesterol alto te hace mas susceptible no solo a problemas cardíacos, sino a la infección de una variedad de patógenos como el causante de la fiebre tifoidea. Este tipo de investigaciones es clave a la hora de aminorar los costos de producción de fármacos útiles para mejorar nuestra calidad de vida, esto es porque ya están aprobados por los mecanismos de control sanitario, por lo que pueden emplearse a menores costos para las entidades prestadoras de salud pública (enlace→).

Referencias principales

Monica I. Alvarez, Luke C. Glover, Peter Luo, Liuyang Wang, Elizabeth Theusch, Stefan H. Oehlers, Eric M. Walton, Trinh Thi Bich Tram, Yu-Lin Kuang, Jerome I. Rotter, Colleen M. McClean, Nguyen Tran Chinh, Marisa W. Medina, David M. Tobin, Sarah J. Dunstan, and Dennis C. Ko. (2017). Human Genetic Variation in VAC14 Regulates Salmonella Invasion and Typhoid Fever Through Modulation of Cholesterol. PNAS, 2017 DOI: 10.1073/pnas.1706070114

Referencias secundarias

Crump, J. A., Luby, S. P., & Mintz, E. D. (2004). The global burden of typhoid fever. Bulletin of the World Health Organization, 82(5), 346-353.
Duke University. (2017, August 21). Cholesterol-lowering drugs may fight infectious disease: Typhoid, Ebola use cholesterol to enter cells. ScienceDaily. Retrieved August 22, 2017 from www.sciencedaily.com/releases/2017/08/170821151049.htm
Hornick, R., Greisman, S. E., Woodward, T. E., DuPont, H. L., Hawkins, A. T., & Snyder, M. J. (1970). Typhoid fever: pathogenesis and immunologic control. New England journal of medicine, 283(14), 739-746.


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