jueves, 3 de agosto de 2017

4 FARMACOTERAPIA Y LAS BALAS MÁGICAS

Aunque en términos más generales, el tema de los fármacos se desvía del cuerpo conceptual de los alquinos, en un sentido de fondo comparten ideas básicas, pues estamos tratando con sustancias sintéticas o semisintéticas, diseñadas para propósitos muy específicos al interior del cuerpo humano. Y no es que la humanidad no hubiera intentado encontrar ayuda en las sustancias químicas para la cura a sus dolencias desde que tengamos registros escritos, arqueológicos y antropológicos, el asunto radica en dos elementos, una nueva confianza en el proceso de desarrollo científico y en el desarrollo de sustancias que no eran naturales. Los fármacos con triples enlaces que vinos en el capítulo pasado no son naturales, sino producto del ingenio del químico orgánico, y ese concepto de no-naturalidad fue el que se impuso a principios de 1910 con el primer fármaco de diseño del que se tenga noticia, el Salvarsan (Dufty & Leverton, 2014; Zaffiri, Gardner, & Toledo-Pereyra, 2012).

4.1 La dualidad veneno medicamento

Antes de la era de las síntesis orgánicas los alquimistas y boticarios intentaron desarrollar medicamentos basados en sustancias químicas, y aunque sus métodos planteaban el uso de principios no naturalistas como la astrología, algunos de ellos plantearon principios agudamente veraces sobre el funcionamiento de toda sustancia química en el cuerpo, fuera esta natural como en su tiempo, o sintética/semisintética como en el nuestro (Crawford, 2014; Skrbo & Masic, 2017).

El primer autor que se enfocó en la idea de usar sustancias químicas de manera experimental y sistemática fue Theophrastus Phillippus Aureolus Bombastus von Hohenheim mejor conocido como Paracelso. Paracelso desarrollará dos ideas, la primera, que cada enfermedad específica puede ser tratada por medio de una sustancia química específica, aunque en su tiempo los métodos químicos eran muy crudos, por lo que el proceso de inicio fue lento. Al igual que otros autores posteriores eligió la sífilis como su blanco de acción, e implementó una solución radical, emplear un veneno en una cantidad justa para matar la enfermedad sin que el paciente se muriera, aunque eso no significara que no hubieran efectos secundarios. Esto nos lleva a la segunda idea que se plantea en extenso como “toda sustancia que mata es la que puede dar la vida, todo depende de la cantidad en que se ingiera, es decir de su dosificación"(Nzila et al., 2010; Peck & Cross, 2007), todos los efectos terapéuticos o tóxicos de los medicamentos dependen de su dosis, idea que reducimos a la expresión “dualidad veneno-medicamento”.

Y es que no solo los medicamentos están sujetos a esta dualidad, toda sustancia química que ingerimos en nuestro cuerpo por cualquier medio, sea este por la boca, el olfato, la piel o el recto está sujeto a ser tóxico al aumentar su concentración. Por ejemplo, la cafeína, la sustancia activa del café y él te es más tóxica gramo a gramo que el tricloroeteno, pero es más común encontrar el tricloroeteno más concentrado que la cafeína, la cual normalmente representa una cantidad minúscula en peso con respecto al solvente de las bebidas como el café o el té, es decir, el agua (Gunja & Brown, 2012; Program, 1990). De hecho el agua tampoco se salva de la dualidad ya que cuando se consume en cantidades exageradas puede afectar el equilibrio osmótico en el cerebro causando una encefalitis (Noakes, Goodwin, Rayner, Branken, & Taylor, 1985; Ratliff, 2009; Rowntree, 1923; Winger, 2010). 

Los académicos desde la era de Paracelso, y eso es, desde el siglo XVI o inclusive antes ya sabían que todo medicamento tiene su costo, todo posee un efecto secundario y no hay una medicina mágica. Sin embargo el pueblo siempre espera que lo que consume posea dos requisitos, que los cure de inmediato y que no tenga efectos secundarios, sueño inalcanzable por medio de los métodos físicos, y del cual se aprovechan los charlatanes para vender supuestas medicinas mágicas que lo curan todo sin efectos secundarios. En ese sentido retorna una discusión que hicimos al principio de este curso de química orgánica y es la vieja dualidad de lo natural versus lo artificial, y es que muchas personas piensan que lo natural es bueno por el solo hecho de ser natural, pues les tengo una noticia hippies, las plantas desarrollaron esos compuestos activos como venenos para fastidiar a las plagas de artrópodos y mamíferos que consumen sus hojas (Boppre, 2011; Cheeke, 1989; Fowler, 1983; Levin, 1976), en otras palabras, en su contexto natural todo compuesto activo vegetal es un condenado veneno. Nuestros ancestros aprendieron a consumir las dosis correctas para realizar tratamientos empíricos que fueron perfeccionados en el curso de generaciones y milenios, pero eso no le quita que estén sujetas a los mismos límites que los medicamentos sintéticos, aunque si hay admitir que al menos no hay que pagar patentes por ellas, aun.

4.2 El salvarsán y la idea de la bala mágica

En 1910, Paul Ehrlich introdujo la medicina basada en compuestos orgánicos con base en arsénico con el nombre comercial de Salvarsan (Dufty & Leverton, 2014; Zaffiri et al., 2012), como un remedio para la sífilis, una enfermedad de transmisión sexual que estaba imponiendo un peaje en la salud pública similar a la del VIH en las últimas décadas, y es que el hecho de ser enfermedades sexuales no es su única similitud, ambas se tratan de enfermedades con dos etapas, una aguda que se manifiesta poco después de la infección con efectos secundarios leves y una etapa crónica con síntomas mortales que se manifestaba años o décadas después de la infección original (Clement, Okeke, & Hicks, 2014; Singh & Romanowski, 1999). La búsqueda metódica de Ehrlich de un fármaco específico para tratar una enfermedad específica marcó el comienzo de la quimioterapia dirigida por compuestos orgánicos de diseño o sintéticos (Morphy, Kay, & Rankovic, 2004; Winau, Westphal, & Winau, 2004; Witkop, 1999; Zaffiri, Gardner, & Toledo-Pereyra, 2012).

Como estudiante de medicina, Ehrlich estaba fascinado de que la anilina y otros colorantes sintéticos recién disponibles pudieran usarse para teñir microbios específicos. Esta pasión temprana le llevó a predecir que los químicos serían capaces de crear "balas mágicas", agentes que serían "capaces de ejercer su acción exclusiva exclusivamente en el parásito albergado dentro del organismo". Ehrlich pronto apuntó a la sífilis, una enfermedad que era entonces endémica, incurable, y a menudo mortal. Los científicos acababan de tocar una pequeña bacteria parasitaria conocida como Treponema pallidum como la causa principal de la sífilis (Kolman, Centurion-Lara, Lukehart, Owsley, & Tuross, 1999; Lukehart et al., 1988). Así, Ehrlich reunió a un equipo multidisciplinario de científicos, entre ellos el químico Alfred Bertheim y el bacteriólogo Sahachiro Hata, con la esperanza de encontrar una bala mágica capaz de matar la bacteria causante de la sífilis sin dañar a su huésped humano.

Ehrlich eligió un compuesto de arsénico orgánico conocido como punto de partida químico y, con la ayuda de Bertheim, sintetizó cientos de compuestos organoarsénicos relacionados. Cada uno de estos compuestos se ensayó en cuanto a actividad biológica, toxicidad y distribución en conejos infectados con las bacterias que causan la sífilis. El número 606 (Salvarsan) resultó ser el mejor candidato. Una sola dosis del compuesto curó a los conejos. Descubierto en el otoño de 1909, el  Salvarsan estaba ya en uso clínico en 1910. El Salvarsan demostró ser sorprendentemente eficaz, particularmente cuando se comparaba con la terapia convencional de sales de mercurio, que de por sí era mucho más tóxica a largo plazo. Fabricado por la compañía química alemana Hoechst, el Salvarsan rápidamente se convirtió en la droga más prescrita en el mundo. Fue la primera droga de diseño sintético de gran éxito en el mundo y se mantuvo como el fármaco más eficaz contra la sífilis hasta que la penicilina se hizo disponible en la década de 1940, pero no se confíen, con el aumento de la resistencia a los antibióticos tendríamos que soportar su retorno algún día si no nos ponemos serios.

El éxito de Salvarsan representó la promesa de la medicina moderna - que las drogas sintéticas efectivas podrían ser ideadas para tratar la enfermedad. Pero no llegó a ser una bala mágica perfecta. Los pacientes con estadios posteriores de sífilis no respondieron tan bien al fármaco, pues el daño neuronal ya estaba hecho aun cuando las espiroquetas murieran. Y los médicos encontraron la droga difícil de manejar y administrar adecuadamente, debido a que se trataba de una sustancia que ejemplificaba el principio de los medicamentos naturales de antaño, y es la dualidad veneno-medicamento. Salvarsan se distribuyó en forma de polvo; Los médicos tuvieron que disolverlo en varios cientos de mililitros de agua pura y esterilizada y luego inyectarla por vía intravenosa, teniendo cuidado de minimizar la exposición al aire. Algunos de los efectos secundarios atribuidos a Salvarsan resultaron ser debido a un manejo y administración inadecuados de la droga, haciendo que Ehrlich observara que "el paso del laboratorio alpaciente ... es extraordinariamente arduo y lleno de peligros". Se dedicó a ayudar a los médicos a normalizar el manejo y la administración del fármaco y finalmente desarrolló un derivado de Salvarsan más fácil de manejar con una solubilidad en agua mejorada.

El problema del Savarsan al ser doblemente poderoso tanto para curar como para matar lo convirtió en el blanco del odio inmediato de los charlatanes que vivian de ofrecer curas mágicas, al ser efectivo los sacaba del negocio, pero al ser venenoso cuando se usaba mal, se convertía en un blanco perfecto para las teorías de conspiración, se acusó a Ehrlich de hacerse rico vendiendo veneno para controlar a la población, acusaciones que han ido pasándose de un fármaco a otro a lo largo del siglo XX y lo que llevamos del XXI, especialmente en aquellas sustancias experimentales que se usan como terapias de choque de primera generación contra infecciones graves, el ejemplo típico es la Zidovudina o AZT para el tratamiento del VIH en los años 80 (Chigwedere & Essex, 2010; Nattrass & Kalichman, 2009).

4.3 Antes de los antibióticos ya teníamos resistencia

El enfoque de selección sistemática introducido por Paul Ehrlich se convirtió en la piedra angular de las estrategias de búsqueda de fármacos en la industria farmacéutica antes de la era de los antibióticos y dio lugar a que miles de fármacos se identificaran y se tradujeran en la práctica clínica, incluyendo, por supuesto, una variedad de fármacos antimicrobianos. Durante los primeros días de la investigación con antibióticos, este enfoque condujo al descubrimiento de fármacos sulfa, a saber sulfonamidochrysoidina (KI-730, Prontosil), que fue sintetizado por los químicos Bayer Josef Klarer y Fritz Mietzsch y probado por Gerhard Domagk para la actividad antibacteriana en un número de enfermedades (Domagk, 1935). Prontosil, sin embargo, parecía ser un precursor del fármaco activo, y la parte activa de él, la sulfanilamida, no era patentable ya que ya había estado en uso en la industria del tinte durante algunos años. Como la sulfanilamida era barata de producir y no patentada, y la fracción de sulfanilamida era fácil de modificar, muchas compañías comenzaron posteriormente la producción en masa de derivados de sulfonamida. El legado de este antibiótico más antiguo en el mercado se refleja posiblemente en uno de los casos más ampliamente diseminados de resistencia a los fármacos: la resistencia a los fármacos sulfa, que está casi universalmente relacionada con los integrones de clase 1. Además, una vez que la resistencia a los fármacos sulfa se establece en un elemento genético móvil, puede ser difícil de eliminar porque la construcción resultante confiere una ventaja de acondicionamiento al huésped incluso en ausencia de selección de antibióticos (Enne et al., 2004). A pesar de ello, muchos derivados continuamente modificados de esta clase más antigua de antibióticos sintéticos siguen siendo una opción viable para la terapia. Sin embargo la resistencia a la sulfanilamida es uno de los mejores ejemplos de la carrera armamentista “selección artifical” entre el hombre y los microbios. Otras dos clases de antibióticos sintéticos con éxito en el uso clínico son las quinolonas, como la ciprofloxacina, y las oxazolidinonas, tales como linezoild (Walsh, 2003).

4.4 Fleming y los antibióticos naturales

Probablemente muchos de nosotros estamos familiarizados con el acontecimiento un tanto fortuito del 3 de septiembre de 1928 que llevó al descubrimiento de la penicilina por Fleming (1929). Aunque las propiedades antibacterianas del moho habían sido conocidas desde la antigüedad, y los investigadores antes de él habían llegado a las observaciones similares sobre la actividad antimicrobiana de Penicillium de vez en cuando, fue su formidable persistencia y su creencia en la idea que marcó la diferencia. Durante 12 años después de su primera observación, Fleming estaba tratando de conseguir que los químicos estuvieran interesados en resolver los problemas persistentes con la purificación y la estabilidad de la sustancia activa y suministraron la cepa de Penicillium a cualquiera que la solicitara. Finalmente abandonó la idea en 1940, pero afortunadamente, en el mismo año, un equipo de Oxford dirigido por Howard Florey y Ernest Chain publicó un artículo describiendo la purificación de las cantidades de penicilina suficientes para las pruebas clínicas (Chain et al., 2005). Su protocolo finalmente condujo a la producción y distribución en masa de penicilina en 1945. El método de selección de Fleming utilizando zonas de inhibición en cépas de bacterias patógenas en la superficie de placas de medio de agar requería mucho menos recursos que cualquier prueba en modelos de enfermedad animal y, pruebas de detección de microorganismos productores de antibióticos por muchos investigadores en la academia y la industria habían empleado desde la época de Ehrlich, ¿para qué molestarnos en buscar un químico que la selección natural desarrolló ya por millones de años? El problema solo es identificar y purificar, aunque no es que fueran problemas fáciles de solucionar. Fleming fue también uno de los primeros que advirtió sobre la resistencia potencial a la penicilina si se utiliza demasiado poco o durante un período demasiado corto durante el tratamiento, después de todo se trataba de algo evidente para alguien que entiende cómo funciona la selección natural sumada a la variabilidad aleatoria.

Desconocido para muchos, sin embargo, es el hecho de que el primer uso en el hospital de un fármaco que podríamos denominar antibiótico en la actualidad fue la llamada Pyocyanasa preparada por Emmerich y Löw (1899) a partir  estractos de Pseudomonas aeruginosa (antes Bacillus pycyaneus). Es importante destacar que Emmerich y Löw observaron que la bacteria así como sus extractos preparados eran activos contra una serie de bacterias patógenas y por lo tanto trataron de usar el extracto para el tratamiento de diversas enfermedades. Como los resultados de estos tratamientos no eran consistentes y la preparación en sí era bastante tóxica para los seres humanos, el tratamiento fue finalmente abandonado. Otras investigaciones confirmaron la producción de sustancias antibióticas por Pseudomonas aeruginosa (Hays et al., 1945), que parecían ser las moléculas de detección de quórum, 2-alquil-4 quinolonas, en esta bacteria (Dubern y Diggle, 2008). Otra molécula que detecta el quórum de Pseudomonas aeruginosa, N- (3-oxododecanoil) homoserina lactona y su producto no enzimáticamente formado, 3- (1-hidroxidecidil) -5- (2-hidroxietil) pirrolidina-2,4-diona, también muestran potentes actividades antibacterianas (Kaufmann et al., 2005).

El descubrimiento de estos tres primeros antimicrobianos, Salvarsan, Prontosil y penicilina, fue ejemplares, ya que estos estudios establecen los paradigmas para la investigación de descubrimiento de fármacos en el futuro. Los caminos, seguidos por otros investigadores, dieron lugar a una serie de nuevos antibióticos y otros medicamentos como los anticarcinógenos, algunos de los cuales hicieron su camino hasta el paciente. El período comprendido entre los años cincuenta y los setenta fue, de hecho, la época dorada del descubrimiento de nuevas clases de antibióticos, pero desde entonces las coas han empezado a ir mal. Por lo tanto, con la disminución de la tasa de descubrimiento, el enfoque principal para el desarrollo de nuevos fármacos para combatir la resistencia emergente y re-emergente de los patógenos a los antibióticos ha sido la modificación de los antibióticos existentes (Chopra et al., 2002).

Referencia principal

Aminov, R. I. (2010). A brief history of the antibiotic era: lessons learned and challenges for the future. Frontiers in microbiology, 1.

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