viernes, 4 de agosto de 2017

10 LA SINTESIS ORGÁNICA, IDEALES Y NACIMIENTO

Los fármacos son uno de los mecanismos empleables para contextualizara a los alquinos, sin embargo hay otra idea importante y mucho más general que se esconde en los libros de texto, y es la idea de las síntesis. Los alquinos abren las puertas a la idea de reacciones que ocurren en pasos múltiples, y al concepto de que el ser humano puede agrupar pasos sucesivos de modificación, de forma tal que las propiedades de las funciones orgánicas pueden manipularse para crear una molécula de interés. Así que abriremos con el discurso de estos libros de texto a cerca de las síntesis orgánicas.

Hemos visto cómo preparar los alquinos tanto terminales como internos del acetileno y acetilenos sustituidos, y hemos visto varias reacciones comunes de alquinos, incluyendo la adición (HX, X2 y H2O), hidroboración-oxidación y reducción. Ahora vamos a avanzar un paso más para considerar lo que podríamos llamar el arte de la síntesis orgánica. La síntesis es generalmente el objetivo más importante de los químicos orgánicos, aplicable a la preparación de compuestos para uso como productos farmacéuticos, agroquímicos, plásticos, elastómeros y fibras textiles, en otras ocasiones sin embargo simplemente se trata de sacar el título creando una molécula nueva y solo hasta tiempo después se le encuentra algún uso. Una síntesis satisfactoria debe proporcionar el producto deseado con un rendimiento máximo con un control máximo de la estereoquímica en todas las etapas de la síntesis. Además, existe un deseo creciente de desarrollar síntesis "verdes" (es decir, síntesis que no producen o liberan subproductos dañinos para el medio ambiente). Nuestro objetivo en esta sección es desarrollar una capacidad para planificar una síntesis exitosa. La mejor estrategia es trabajar hacia atrás desde el producto deseado. En primer lugar, analizamos la molécula diana de la siguiente manera.

1- Contar los átomos de carbono del esqueleto de la molécula diana. Determinar cómo construir el esqueleto de carbono a partir de materiales de partida disponibles es a menudo la parte más difícil de una síntesis. Si debe agregar carbonos, debe considerar qué reacciones de formación de enlaces carbono-carbono están disponibles para usted. En esta etapa del curso, sólo tiene una reacción de este tipo, a saber, la alquilación de aniones acetiluro con haluros de metilo.

2- Analizar los grupos funcionales. ¿Qué son y cómo se pueden cambiar para facilitar la formación del esqueleto de carbono? ¿Cómo pueden ser cambiados para dar el conjunto final de grupos funcionales en el producto deseado? La especificidad y la estereoespecificidad pueden ser consideraciones importantes.

3- Ahora trabaje hacia atrás; Sorprendentemente, a menudo es más fácil identificar el último paso en una síntesis que tratar de comenzar desde el principio. Este proceso se denomina análisis retrosintético. La idea es comenzar con la estructura del producto y trabajar hacia atrás, un paso a la vez hasta llegar a un punto en el que se puede crear su intermedio sintético de los materiales de partida más económicos disponibles. Si no puede hacerlo usando su primera ruta propuesta, trate de retroceder usando una secuencia de reacciones diferente. Los problemas de síntesis son creativos en el sentido de que te obligan a crear formas completamente nuevas de conectar las reacciones que te han enseñado. Para ser bueno en la síntesis, debe estar muy familiarizado con las reacciones, incluyendo cómo llevar a cabo esas reacciones sobre nuevas moléculas. La mejor manera de hacer un seguimiento de las reacciones que está aprendiendo es usar un mapa de reacción de química orgánica. Esta es la razón por la cual la manera en que nos enseñan las reacciones orgánicas es un ladrillo cerebral, pues para alguien que trabaja en esto, debido a tanto uso de las reacciones, tarde o temprano se terminan memorizando.

Evidentemente no he diseñado este curso con el fin de entrenar ingenieros químicos especializados en síntesis orgánicas, sino con el doble objetivo de preparar a mis estudiantes para las pruebas de estado donde algunas reacciones orgánicas se hacen presentes, pero más importante, para tener una imagen más general de lo que es y lo que no es la química orgánica. Más allá de dedicarme a resolver problemas de lápiz y papel sobre la síntesis orgánica, vale la pena preguntarse, cuál fue el impacto en la tecnología de dichas síntesis, ya sean buenas y malas. Parte de esta historia ya la hemos tocado con la síntesis de los plásticos en los alquenos, con sus promesas de un mundo más limpio, pero tal vez es conveniente tener una mirada un poco más general.

10.1 Importancia de las síntesis orgánicas

Los químicos orgánicos tienen el poder de replicar algunas de las moléculas más intrigantes de la naturaleza viva en el laboratorio, y aplicar estrategias sintéticas y tecnologías desarrolladas a través de años de investigación para construir variaciones de ellas. Tales moléculas facilitan el estudio de la biología y las intervenciones de la medicina, ya que a menudo encuentran usos como herramientas biológicas y fármacos candidatos para el desarrollo clínico. Además, al emplear sofisticadas reacciones catalíticas y procesos sintéticos adecuadamente diseñados, pueden sintetizar no sólo las moléculas de la naturaleza y sus análogos, sino también otras innumerables moléculas orgánicas para aplicaciones potenciales en muchas áreas de la ciencia, la tecnología y la vida cotidiana, moléculas que jamás habían existido andes de la llegada de los humanos.

Las cosas que más nos importan son las cosas físicas en sí mismas, objetos materiales, esta afirmación aunque parezca superficial encierra una verdad evidente, todo, desde el comercio hasta os alimentos está regido por la construcción de sustancias materiales, objetos físicos hechos de átomos y moléculas, incluso hasta nuestros mismos pensamientos están mediados por sustancias químicas. Por lo tanto, no es una sorpresa que la química, la ciencia de la materia, sea considerada por muchos como la ciencia central situada entre la física y la biología. Su poder se deriva de su capacidad para analizar y sintetizar moléculas a partir de átomos y otras moléculas más o menos complejas. Esta última práctica, la síntesis, es de suma importancia para nuestro bienestar, ya que a través de ella creamos nuevas entidades químicas (es decir, moléculas) a partir de las cuales derivamos nuestros artículos materiales más preciosos. Una subdisciplina de síntesis es la síntesis orgánica, el arte y la ciencia de la construcción de sustancias, naturales o diseñadas, cuyo elemento primordial es el carbono. 

La síntesis orgánica es el esfuerzo de sintetizar las moléculas de la naturaleza en el laboratorio. La capacidad del hombre para replicar las moléculas de las criaturas vivas, y crear otras moléculas nuevas, es un desarrollo notable en la historia humana. Su nacimiento se remonta a 1828, cuando el químico alemán Friedrich Wöhler, Miembro Extranjero de la Royal Society (ForMemRS), sintetizó la urea, un ejemplo de una sustancia natural del mundo vivo (K C Nicolaou, 2013). Tales moléculas se conocen comúnmente como productos naturales, término que generalmente se refiere a metabolitos secundarios. La naturaleza creativa de la síntesis artificial le valió a esta disciplina el privilegio de ser llamada un arte fino y una ciencia precisa. Las tecnologías que se derivan de ella y la síntesis orgánica en general han dado lugar a una serie impresionante de beneficios para la sociedad, incluyendo productos útiles que van desde productos farmacéuticos, tintes, cosméticos y productos químicos agrícolas a diagnósticos y materiales de alta tecnología utilizados en computadoras, teléfonos móviles y naves espaciales ( Nicolaou & Montagnon, 2008) pero también ha derivado en peligros y afectaciones a la naturaleza y la salud pública. La síntesis orgánica como La Fuerza en el universo de Star Wars posee un lado útil y un lado peligroso, e ignorar cualquiera de los dos posee efectos contraproducentes en el bienestar de la salud humana.

10.2 Emergencia de la ciencia de la síntesis orgánica

El desarrollo de métodos experimentales para la química práctica y los descubrimientos de sustancias naturales como la urea, la quinina, la morfina y la estricnina a finales del siglo XVIII y principios del XIX, sentaron las bases y proporcionaron el impulso para la aparición de la síntesis orgánica. Como se mencionó anteriormente, el primer producto natural a ser sintetizado en el laboratorio fue la urea. Este acontecimiento trascendental, aunque casual, significaba que el hombre podía construir compuestos orgánicos, moléculas producidas por los seres vivos en el laboratorio y sin la ayuda de seres vivos o de sus órganos. Esta importante singularidad condujo a la caída del vitalismo “tanto en química como en biología”, a la comprensión del fenómeno de la isomería y a una revolución en la ciencia que llegó a conocerse como la teoría estructural de la química. Como la urea es un compuesto orgánico natural, el hito de su síntesis también marca el nacimiento de la síntesis total, la subdisciplina de la síntesis orgánica que trata de la construcción de las moléculas orgánicas de la naturaleza. El logro de la síntesis de urea por Wöhler fue seguido por la síntesis total de ácido acético, un producto natural que contenía dos átomos de carbono (en contraposición a uno de urea), por el químico alemán Hermann Kolbe (ForMemRS) en 1845.

Poco después de su aparición, el advenimiento de la síntesis orgánica dio a luz primero a la industria de colorantes alemanes y luego a la industria farmacéutica con la síntesis y comercialización de malva (o mauveina) y ácido acetilsalicílico (aspirina), respectivamente, desencadenando revoluciones industriales y creando la necesidad social por el entrenamiento de ingenieros químicos, así como la institución del curso de química orgánica en las escuelas secundarias enfocada al entrenamiento de ingenieros químicos que supieran como sintetizar, de allí que históricamente el curso de orgánica es casi que memorizar los pasos de las síntesis para construir moléculas. El primer descubrimiento fue hecho por el químico inglés William Henry Perkin (FRS), durante sus intentos de sintetizar la quinina (el milagro producto natural utilizado como medicamento para tratar la malaria), empleando una receta errónea. En ese momento, Perkin era un estudiante del químico alemán August Wilhelm von Hofmann (FRS), quien fundó y dirigió el Royal College of Chemistry en Londres a invitación de la reina Victoria. El segundo descubrimiento fue hecho por el químico alemán Félix Hoffmann en la compañía Bayer y se basó en el aislamiento y la elucidación estructural de la salicina, el ingrediente activo para aliviar el dolor de la corteza del sauce blanco, cuyas propiedades medicinales eran conocidas desde la antigüedad.

De hecho, los productos naturales desempeñaron un papel crucial en la aparición y el avance de la síntesis orgánica desde su nacimiento hasta nuestros días. Así, desde los primeros días del análisis elemental de productos naturales fascinaron y desafiaron a los químicos orgánicos, primero con su elucidación estructural y luego con su síntesis total. Al amanecer del siglo XX, los químicos habían sintetizado, además de la urea y el ácido acético, numerosas moléculas naturales y diseñadas, entre ellas el añil, la alizarina, la glucosa, la conina y el ácido salicílico, precursor del ácido acetilsalicílico. También habían descubierto varias reacciones nuevas y las habían aplicado a la síntesis de una amplia gama de compuestos orgánicos, incluidos muchos derivados del benceno, conocidos colectivamente como compuestos aromáticos (Brock, 1985; K C Nicolaou, 2013; Kyriacos C Nicolaou & Montagnon, 2008).

10.3 En el borde de dos siglos

Los principales logros en síntesis orgánica y síntesis total de las últimas décadas del siglo XIX fueron ampliamente reconocidos y aclamados, como lo reconocen dos premios Nobel de Química otorgados durante los primeros 5 años de existencia del Premio. El primero fue para el químico alemán Emil Fischer (ForMemRS) en 1902 'en reconocimiento de los servicios extraordinarios que ha prestado por su trabajo sobre síntesis de azúcar y purina', y el segundo al químico alemán Adolf von Baeyer (ForMemRS) en 1905 'en reconocimiento de sus servicios en el avance de la química orgánica y la industria química, a través de su trabajo sobre tintes orgánicos y compuestos hidroaromáticos ". Muchos más Premios Nobel seguirían con notable frecuencia y regularidad, reflejando los impresionantes avances logrados continuamente en estos campos a lo largo del siglo XX, subrayando su importancia para la ciencia y la sociedad. Estos avances se hicieron posibles no sólo por descubrimientos e invenciones en el campo de la síntesis orgánica en términos de nuevas reacciones sintéticas, métodos y estrategias, sino también por la mejora de las técnicas analíticas y la instrumentación, así como teorías que llevaron a una mejor comprensión de la Naturaleza del enlace químico (Pauling, 1960) y reactividad química. El aislamiento y la elucidación estructural de las nuevas arquitecturas moleculares de fuentes naturales proporcionaron combustible e inspiración a los practicantes de la síntesis total.

Entre las reacciones más importantes que se descubrieron en la primera parte del siglo XX se encuentran la reacción de hidrogenación catalítica de los enlaces carbono-carbono insaturados del químico francés Paul Sabatier (ForMemRS) y la reacción de Grignard para la formación de enlaces carbono- por parte del químico Víctor Grignard. Sabatier y Grignard compartieron el Premio Nobel de Química de 1912 por sus descubrimientos pioneros e influyentes. Otro descubrimiento muy influyente de esa época fue la reacción de Diels-Alder (4+2 cicloadición para la construcción de compuestos de anillo de seis miembros) hecha por los químicos alemanes Otto Diels y Kurt Alder en 1928. Su trabajo fue reconocido en 1950 con el Premio Nobel de Química. Se sintetizaron una serie de productos naturales de alcaloides relativamente complejos, incluyendo tropina, quinina, morfina y estricnina. La síntesis total de la estricnina fue realizada por el químico estadounidense Robert Burns Woodward (ForMemRS), una figura importante que lideró un movimiento revolucionario en el campo en los años 1950 y 1960 que culminó en su reconocimiento por la Real Academia Sueca de Ciencias con el Premio Nobel de 1965 En Química 'por sus logros en el arte de la síntesis orgánica' (Benfey & Morris, 2001). Para entonces, además de la estricnina, había sintetizado la quinina (síntesis total formal), la reserpina, la clorofila y la cefalosporina, y luego completó la síntesis total de la vitamina B12 (Eschenmoser, 2011). Las contribuciones de Woodward incluyeron también la adopción de instrumentación moderna para fines de purificación estructural y elucidación, así como aspectos teóricos de la química orgánica, por ejemplo, las reglas de Woodward-Hoffmann.

Referencias principales

Nicolaou, K. C. (2014, March). Organic synthesis: the art and science of replicating the molecules of living nature and creating others like them in the laboratory. In Proc. R. Soc. A (Vol. 470, No. 2163, p. 20130690). The Royal Society.

Referencias de libros

(Brown, Iverson, Anslyn, Foote, & Novak, 2018; W. H. Brown & Poon, 2014; Bruice, 2011, 2014a, 2014b, 2016; Carey & Giuliano, 2011; Clayden, Greeves, & Warren, 2012; Favre & Powell, 2013; Klein, 2015; McMurry, Castellion, & Ballantine, 2007; McMurry, 2012; Ouellette & Rawn, 2015; Solomons, Fryhle, & Snyder, 2014; Solomons & Fryhle, 2000, 2004, 2007, 2011; Vollhardt & Schore, 2014; Wade, 2009, 2013)

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