miércoles, 23 de agosto de 2017

10 GENÉTICA Y ALCOHOLISMO

El trastorno por el uso del alcohol (AUD, por sus siglas en inglés) a menudo parece correr en las familias, y podemos escuchar acerca de los estudios científicos de un "gen del alcoholismo". La genética sin duda influye en nuestra probabilidad de desarrollar AUD, pero la historia no es tan simple. La investigación muestra que los genes son responsables de aproximadamente la mitad del riesgo de AUD. Por lo tanto, los genes por sí solos no determinan si alguien desarrollará AUD. Los factores ambientales, así como las interacciones genéticas y ambientales representan el resto del riesgo. Múltiples genes desempeñan un papel en el riesgo de una persona para desarrollar AUD. Hay genes que aumentan el riesgo de una persona, así como aquellos que pueden disminuir ese riesgo, directa o indirectamente. Por ejemplo, algunas personas de origen asiático llevan una variante genética que altera su tasa de metabolismo del alcohol, causando que tengan síntomas como enrojecimiento, náuseas y latidos cardíacos rápidos cuando beben. Muchas personas que experimentan estos efectos evitar el alcohol, lo que ayuda a protegerlos de desarrollar AUD. Como hemos aprendido más sobre el papel que juegan los genes en nuestra salud, los investigadores han descubierto que diferentes factores pueden alterar la expresión de nuestros genes. Este campo se llama epigenética. Los científicos están aprendiendo más y más sobre cómo la epigenética puede afectar nuestro riesgo de desarrollar AUD.

10.1 Genética del alcohol en el cuerpo humano

Por lo general un individuo más propenso al alcoholismo cuando porta variantes de la alcohol deshidrogenasa y la aldehído deshidrogenasa más eficaces, lo cual le ayuda a mantenerse sobrio por más tiempo, y en consecuencia a ingerir alcohol por más tiempo después de que su unidad social ya no puede beber más. Lo cual nos lleva al segundo factor, el alcoholismo es una conducta aislante y aislada, los alcohólicos no saben cuándo parar de beber y beben solos. Por el contrario, los individuos con poca tolerancia se caracterizan porque hay un desbalance en la acción de las enzimas que conlleva a una acumulación de aldehído, este al ser muy tóxico crea el reflejo de ebriedad a mayor velocidad, limitando la ingesta de alcohol. Estos individuos nunca se quedan solos bebiendo, beben menos y tienden a tener efectos secundarios más severos debido a una mayor acumulación de acetalaldehído/etanal. En otras palabras, beben menos, tienen una menor probabilidad de hacerse alcohólicos, pero también tienen una mayor tendencia a morirse por intoxicación alcohólica debido a la acumulación de aldehído (Day & Bassendine, 1992; de Alwis & Day, 2007; Vasiliou, Pappa, & Estey, 2004; Vasiliou & Pappa, 2000; Yoshida, Rzhetsky, Hsu, & Chang, 1998).

Los genes con mayor contribución al riesgo de alcoholismo y consumo de alcohol son la deshidrogenasa 1B (ADH1B) y la aldehído deshidrogenasa 2 (ALDH2, aldehído deshidrogenasa mitocondrial), dos genes centrales del metabolismo del alcohol (ver química del alcohol en el cuerpo humano enlace →) (Hurley & Edenberg, 2012). El alcohol se metaboliza principalmente en el hígado, aunque hay algún metabolismo en el tracto gastrointestinal superior y el estómago. El primer paso en el metabolismo del etanol es la oxidación a acetaldehído, catalizada principalmente por ADHs; Hay 7 loci estrechamente relacionados ADHs agrupados en el cromosoma 4 (Hurley & Edenberg, 2012). El segundo paso es el metabolismo del acetaldehído en acetato por ALDHs; Nuevamente, hay muchas deshidrogenasas de aldehído, entre las cuales ALDH2 tiene el mayor impacto en el consumo de alcohol. El acetaldehído es un producto intermedio tóxico, y la acumulación sistémica de acetaldehído resulta en sentimientos desagradables como mareos, náuseas y taquicardia y en casos excesivos la muerte. Los individuos que llevan incluso una sola copia del ALDH2*504K muestran la "reacción asiática de descarga" cuando consumen incluso pequeñas cantidades de alcohol; Esto incluye el rubor facial prominente, taquicardia y náuseas, y disuade a la mayoría de los individuos del consumo excesivo de etanol, aunque algunos pueden beber grandes cantidades y convertirse en alcohólico a pesar de esto. ALDH2 * 504K es relativamente común en el este de Asia, donde hasta el 30-40% de los chinos Han y japoneses llevan al menos una copia; Sin embargo, es extremadamente raro fuera de Asia. Casi ningún individuo de ascendencia europea o africana lleva este alelo (Li, Zhao, & Gelernter, 2012; Luczak, Glatt, & Wall, 2006; Oota et al., 2004).

10.2 La reacción de enrojecimiento asiático y la protección al alcoholismo

La reacción de enrojecimiento por alcohol es una condición en la que un individuo desarrolla sofocos o manchas asociadas con eritema en la cara, el cuello, los hombros y, en algunos casos, el cuerpo entero después de consumir bebidas alcohólicas. La reacción es el resultado de una acumulación de acetaldehído, un subproducto metabólico del metabolismo catabólico del alcohol, y es causada por una deficiencia de acetaldehído deshidrogenasa. Este síndrome se ha asociado con un mayor riesgo de cáncer de esófago en los que beben. También se ha asociado con tasas inferiores a la media de alcoholismo, posiblemente debido a su asociación con efectos adversos después de beber alcohol. Aproximadamente el 36% de los asiáticos del este (japoneses, coreanos, vietnamitas y chinos) muestran respuestas fisiológicas características al consumo de alcohol que incluye rubor facial, náuseas, dolores de cabeza y taquicardia (Thomasson, Crabb, Edenberg, & Li, 1993).

10.2.1 El alelo ALDH2*504K

El mecanismo por el cual funciona el alelo ALDH2*504K es conocido, y su herencia se puede clasificar como dominancia incompleta, con heterocigotos de capacidad media y homocigotos incapaces de beber cantidades pequeñas de alcohol. La sustitución de un residuo de glutamato en la posición 504 de la enzima ALDH2 con lisina inhibe severamente la actividad enzimática (Crabb, Edenberg, Bosron, & Li, 1989; Hurley & Edenberg, 2012; Larson, Weiner, & Hurley, 2005). La mayor parte de la enzima ALDH2, que funciona como un tetrámero, se inactiva y se degrada cuando una persona lleva incluso un solo alelo ALDH2*504K (Crabb et al., 1989). Esto conduce a una acumulación importante de acetaldehído en la circulación. Es similar a tener disulfiram (Antabuse®) en su sistema en todo momento. ALDH2*504K se ha demostrado repetidamente que tiene un efecto protector contra AUDs (Eng, Luczak, & Wall, 2007; Hurley & Edenberg, 2012; Li et al., 2012; Holly Read Thomasson et al., 1991). En palabras más simples el alelo de la aldehído deshidrogenasa mutada en la posición 504 tiene una funcionalidad disminuida, lo cual hace que no elimine el acetaldehído de la sangre, la persona sentirá los efectos tóxicos rápidamente y dejará de beber aun cuando hubiera consumido pocas cantidades, eso claro si no es que hay una fuerza externa de fortalezca su voluntad de seguir bebiendo. 

Pero la protección contra el alcoholismo proporcionada por una sola copia de ALDH2*504K no es completa y se ve afectada por las circunstancias sociales. Higuchi (Higuchi, 1994) demostró que la protección relativa proporcionada por el transporte de una sola copia de este alelo disminuyó dramáticamente en Japón entre 1970 y 1992, período que coincide con la creciente presión social para beber como parte de la cultura empresarial. La protección contra el alcoholismo producida por ser homocigoto para el alelo ALDH2*504K  es esencialmente completa, con aquellos individuos típicamente incapaces de consumir más que una cantidad muy pequeña de alcohol. Los efectos del alelo ALDH2*504K son una demostración dramática tanto del efecto fuerte que una variante genética puede tener sobre el riesgo de dependencia del alcohol, así de cómo los efectos de un alelo protector pueden ser sobrepasados por factores ambientales y sociales.

10.2.2 Los alelos ADH1B*1 y el ADH1B*48His

Un estudio japonés de individuos que ingresaron en un hospital al día siguiente de un consumo excesivo de alcohol mostró que aquellos homocigotos para ADH1B*1 tenían concentraciones de alcohol en sangre más altas que aquellos con al menos una copia de ADH1B*48His. Lo que indica que hay un efecto medible in vivo (Yokoyama et al., 2007). A pesar de que algunos individuos con el alelo ADH1B*48His reportan al consumir alcohol, no se aproxima a la dramática reacción de enrojecimiento asiático causada por el alelo ALDH2*504K, ni conduce al gran aumento del acetaldehído circulante característico de los portadores ALDH2*504K. Sin embargo, el alelo ADH1B*48His es casi tan protector como el estado heterozigótico de ALDH2*504K, con proporciones anormales para portadores heterocigóticos entre 0,2 y 0,4, (Bierut et al., 2012; Chen et al., 1999; Li, Zhao, & Gelernter, 2012). Se cree que el metabolismo más rápido del etanol produce por lo menos un aumento transitorio del acetaldehído en el hígado que a su vez provoca una reacción aversiva. El alelo protector ADH1B * 48His se encuentra en alta frecuencia en Asia Oriental, con más del 90% de chinos y japoneses portando al menos una copia del alelo; Es de baja frecuencia en Europa y África (generalmente menos del 5%), y a una frecuencia modesta (alrededor del 20%) en las poblaciones del Medio Oriente (Li et al., 2007; Osier, Cheung, et al., 2002; Osier, Pakstis, et al., 2002; Thomasson et al., 1991). Debido a su baja frecuencia alélica en los europeos, y su ausencia de las matrices utilizadas en los estudios de asociación del genoma general (GWAS), los efectos en las personas de ascendencia europea, hasta hace poco, era difícil de establecer. Un estudio reciente demostró que ADH1B*48His tiene un efecto similar en el riesgo de alcoholismo en los europeos como en los asiáticos. ADH1B*370Cys se encuentra casi sólo en poblaciones de ascendencia africana oriental, donde hasta la mitad de los individuos pueden portar el alelo; Es raro en poblaciones de Europa o Asia. ADH1B*370Cys también tiene un efecto protector contra la dependencia del alcohol (Edenberg et al., 2006), pero estas poblaciones están bajo el estudio.

10.3 Genes que aumentan el riesgo al alcoholismo

Hay varios otros genes que se ha demostrado que contribuyen al riesgo de dependencia del alcohol, así como endofenotipos clave. Los genes más tempranos se identificaron típicamente como resultado de análisis basados en la familia. En la mayoría de los casos, los estudios reclutaron familias con múltiples miembros con dependencia del alcohol; Es probable que estas familias segreguen variantes que afectan el riesgo de dependencia del alcohol. El enfoque inicial más común fue el análisis de ligamiento, en el que los marcadores en todo el genoma se midieron para identificar las regiones cromosómicas que parecían segregar con la enfermedad a través de muchas familias. Los estudios de vinculación son relativamente robustos a las diferencias de población en las frecuencias de los alelos (porque prueban la herencia dentro de la familia) y pueden encontrar una señal incluso si diferentes variantes en el mismo gen o región son responsables del riesgo en diferentes familias. El inconveniente de este enfoque es que los estudios de vinculación encontrar amplias regiones del genoma, a menudo contienen cientos de genes. En muchos casos, los estudios de vinculación inicial fueron seguidos por análisis genéticos más detallados que emplearon polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs) que fueron genotipados a alta densidad a través de las regiones unidas. Algunos de los genes identificados a través de este enfoque se han replicado a través de una serie de estudios y parecen ser robustos hallazgos genéticos. Otros aún no han sido replicados (Edenberg & Foroud, 2013).

Lo anterior significa que se realizaron estudios en los que se combinan dos técnicas de la genética clásica, los pedigrís familiares de MUCHAS familias con integrantes con el rasgo de alcoholismo y los análisis de rastreo de recombinación, en los cuales se rastrea una determinada región de un cromosoma a través de múltiples generaciones. El problema fundamental es que se obtiene una correlación entre sección de un cromosoma y el alcoholismo, pero no se dan pistas del mecanismo de correlación ni la identidad del gen específico, para lo cual se realizan pruebas más sofisticadas. Dado que en estos momentos los loci propuestos se generan más por correlación que por mecanismo de acción únicamente los mencionaremos: GABRA2, CHRM2, PECR, KCNJ6, AUTS2 y PO11-HTR1A (Edenberg & Foroud, 2013).

10.4 Genética de las enfermedades ligadas al alcoholismo

El alcohol afecta a un gran número de enfermedades. Un metanálisis reciente encontró que el consumo de alcohol estaba causalmente relacionado con un gran número de enfermedades, desde enfermedades infecciosas como tuberculosis y neumonía, enfermedades cardiovasculares, cirrosis y muchos cánceres, particularmente del tracto aerodigestivo superior, colon, recto y hígado. . Los genes que afectan el consumo de alcohol, incluidos los señalados anteriormente, que afectan el consumo muy intenso, que es un aspecto clave de los AUD, pueden afectar el riesgo de una enfermedad causada en parte por el alcohol (Edenberg & Foroud, 2013). Pueden aumentar el riesgo general al aumentar el consumo de alcohol o reducir el riesgo al reducir el consumo de alcohol. Algunos alelos que reducen el consumo excesivo de alcohol pueden, sin embargo, aumentar el riesgo de enfermedad en el subgrupo de individuos que beben mucho a pesar de tenerlos. El tracto gastrointestinal está expuesto a niveles muy altos de alcohol a medida que pasa a través de la boca, el esófago, el estómago y el tracto intestinal, y la mayoría del etanol pasa a través del hígado antes de entrar en la circulación. Los niveles de alcohol en las bebidas comunes varían entre aproximadamente 5% (1,1 M) para la cerveza, 11-15% para el vino (~ 3 M) y 40% para las bebidas espirituosas (~ 9 M). La cavidad oral y el esófago están expuestos directamente a esos niveles, y el hígado está expuesto a altos niveles de la circulación portal. Por lo tanto, no es sorprendente que las enfermedades del sistema gastrointestinal, incluyendo cirrosis, pancreatitis y cánceres del tracto gastrointestinal superior se vean afectadas por el consumo de alcohol (Gupta, Wang, Holly, & Bracci, 2010; Lewis & Smith, 2005; Seitz & Becker, 2007; Seitz & Homann, 2007; Seitz & Meier, 2007; Yokoyama et al., 2002, 2006).

Existe evidencia de que el consumo excesivo de bebidas alcohólicas, que resulta en la exposición de los tejidos a altos niveles de alcohol, es particularmente perjudicial (Graff-Iversen et al., 2012; Gupta, Wang, Holly, & Bracci, 2010; Ruidavets et al., 2010). El consumo excesivo se define generalmente como un hombre que consume 5 bebidas estándar en 2 horas; Las mujeres suelen ser más pequeñas y tienen un menor porcentaje de agua corporal, por lo que 4 bebidas estándar pueden alcanzar niveles similares de alcohol. Una bebida estándar se define en los EE.UU. como 354 ml de cerveza, 148 ml de vino o 44 ml onzas de destilados, todos los cuales se aproximan a 14 g de etanol puro); para hacer un cálculo rápido, una sola lata de cerveza águila tiene 269 ml y una botella 225 ml, es decir con 6 botellas de cerveza o más ya se está en un evento de consumo fuerte. Los fuertes efectos del alcoholismo sugieren que el mero cálculo de un número promedio de bebidas por semana es probable que oscurezca muchos efectos del alcohol, ya que trata 2 bebidas estándar por día (14 por semana) lo mismo que 7 bebidas en cada uno de dos días por semana.

Referencia principal

Edenberg, H. J., & Foroud, T. (2013). Genetics and alcoholism. Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology, 10(8), 487-494.

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