martes, 13 de junio de 2017

Cáncer del fumador y arepas con chorizo



¿Qué tiene en común un adicto a las drogas consumibles por combustión y una señora que vende arepas con chorizo en alguna calle de nuestras ciudades? Para responder a esta pregunta vale la pena hacerse otra aún más general, ¿es posible concebir la sociedad moderna sin la necesidad de quemar algo? 

Esta pregunta es especialmente pertinente para nosotros los habitantes de las ciudades que derivamos mucho de la energía que mueve nuestro mundo de procesos de combustión, pero afecta más peculiarmente a aquellas personas que trabajan quemando materiales derivados de vegetales, como las señoras que calientan tortillas de harina con embutidos cárnicos en nuestras calles, o sea arepa con chorizo. Evidentemente es algo que afecta más directamente a los adictos a drogas suministradas por vapor de combustión. Y es que el cáncer asociado a los vapores de combustión de drogas es el que se lleva las mayores atenciones, siendo en ocasiones visto bajo un lente moralista, un castigo para el pecado de la gula adictiva, pero pasamos por alto que la causa subyacente del cáncer del fumador puede encontrarse en otras fuentes, todas ellas relacionadas con vapores de combustión, haciendo perfectamente factible experimentar el cáncer del fumador sin haber fumado un solo cigarro de tabaco u alguna otra droga ilegal o legal en toda la vida.

Los científicos han sabido por décadas que fumar cigarrillos daña el ADN, lo que lleva al cáncer de pulmón. Ahora, por primera vez, los científicos de la Facultad de Medicina de la UNC crearon un método para mapear efectivamente ese daño del ADN a alta resolución a través del genoma. La innovación proviene del laboratorio de la galardonada con el Premio Nobel Aziz Sancar, MD, PhD, Sarah Graham Kenan Profesora de Bioquímica y Biofísica en la Facultad de Medicina de la UNC. En un estudio publicado en las Actas de la Academia Nacional de Ciencias, Sancar y su equipo desarrollaron una técnica útil para cartografiar sitios en el genoma que están siendo reparados después de un tipo común de daño al ADN. A continuación, utilizaron esa técnica para asignar todos los daños causados por el carcinógeno químico principal  benzo-[α]-pireno. "Este es un carcinógeno que representa alrededor del 30 por ciento de las muertes por cáncer en los Estados Unidos, y ahora tenemos un mapa genómico del daño que causa", dijo Sancar.

Mapas como éstos ayudarán a los científicos a comprender mejor cómo se originan los cánceres inducidos por el tabaco y otros tipos de combustión que liberan benzo-[α]-pireno, por qué algunas personas son más vulnerables o resistentes a los cánceres y cómo estos cánceres podrían prevenirse. Sancar también espera que el suministro de pruebas tan marcadas y específicas del daño del benzo-[α]-pireno a nivel celular podría inducir concientizar a las personas expuestas a los vapores de combustión, tanto por adicciones por tabaco como a exposición laboral. Hay alrededor de 40 millones de fumadores en los Estados Unidos y un billón en todo el mundo. "Sería bueno si esto ayuda a aumentar la conciencia de lo perjudicial que puede ser fumar", dijo Sancar. "También sería útil para los desarrolladores de drogas si sabíamos exactamente cómo se repara el daño del ADN en todo el genoma".

El benzo-[α]-pireno es un miembro de una familia hidrocarburos aromáticos policíclicos que pueden formarse incluso en el espacio exterior. Los científicos piensan que estas moléculas podrían haber sembrado la vida simple basada en carbono en la Tierra y otros planetas. Pero para las formas de vida más complejas basadas en el ADN, por ejemplo los humanos, el benzo-[α]-pireno representa un serio peligro como xenobiótico. Es un subproducto de la quema de compuestos orgánicos, como las plantas de tabaco. Las formas de combustión cotidianas, desde incendios forestales hasta motores diesel y parrillas, ponen mucho benzo-[α]-pireno en nuestro aire, suelo y alimentos. Pero nada en la vida ordinaria lo entrega en el tejido humano más eficientemente que soplando en un cigarrillo encendido, especialmente aquellos cigarros artesanales sin filtro, lo que hace que no solo sea los cigarros de tabaco el problema.

Normalmente, cuando un hidrocarburo tóxico entra en una persona a través de la respiración o al comer, las enzimas en nuestra sangre se descomponen en moléculas más pequeñas y más seguras. Esto ocurre también para benzo-[α]-pireno, pero las reacciones protectoras también producen un compuesto llamado benzo [α] pireno diolepóxido (BPDE), que resulta ser peor que el benzo-[α]-pireno mismo. El BPDE reacciona químicamente con el ADN, formando un enlace muy estrecho en la nucleobase de guanina. Este enlace, altera o impide la replicación de ADN y la síntesis de ARNm impdiendo la formación de proteínas adecuadas.

"Si un aducto BPDE se produce en un gen supresor de tumor y no se repara en forma oportuna, puede conducir a una mutación permanente que convierte a una célula cancerosa", dijo Wentao Li, PhD, un investigador postdoctoral y autor principal del estudio. No hay duda sobre la carcinogenicidad intrínseca de la reacción química del benzo-[α]-pireno. Pintar una dosis moderada de benzo-[α]-pireno en la piel de un ratón de laboratorio, y los tumores aparecerán casi con toda segurdad. benzo-[α]-pireno, a través de BPDE, ha sido reconocido como un promotor de múltiples tipos de cáncer y se considera la causa más importante de cáncer de pulmón. Nota, un aducto es un producto AB formado por la unión directa de dos moléculas A y B, sin que se produzcan cambios estructurales, en su topología, en las porciones A y B. También son posibles otras estequiometrías diferentes a la 1:1, por ejemplo 2:1.


El nuevo método de Sancar para cartografiar el daño del ADN inducido por benzo-[α]-pireno permite a los científicos identificar los sitios en el genoma donde las células están tratando de reparar el daño. Conocido como la reparación de la escisión de nucleótidos, que implica el reclutamiento de proteínas especiales que realizan la cirugía de ADN. Recortan la hebra afectada del ADN. Si todo va bien, las enzimas que sintetizan el ADN luego reconstruyen la sección que falta del ADN empleando la otra hebra como plantilla. Esto es posible porque todas las formas de vida basadas en células en la Tierra tienen dos hebras complementarias de ADN. Mientras tanto, la sección dañada cortada del ADN flota libre hasta que las moléculas de eliminación de basura eventualmente la degradan.

Esos pedazos de ADN dañado que flotan libremente pueden ser basura para la célula, pero son de oro sólido para un científico que quiere hacer un mapa de todos los daños en un genoma. Con el nuevo método, los científicos pueden etiquetar y recolectar estos fragmentos, y luego determinarr sus secuencias - como diminutas piezas de un rompecabezas gigante - para crear un mapa del genoma. Al final, los científicos tienen un mapa completo de los sitios donde las reparaciones al ADN dañado han comenzado. Dado el esfuerzo y los gastos necesarios para la secuenciación del ADN, el mapa inicial de prueba de principios publicado por Sancar, Li y colegas no tiene la mayor resolución posible. Pero señala el camino hacia el uso científico rutinario de estos mapas, especialmente a medida que disminuyen los costos, para comprender mejor cómo los eventos dañinos del ADN conducen a la enfermedad y la muerte. Esta técnica de mapeo debe ayudar a responder a varias preguntas, tales como:

¿Qué dosis de una toxina se necesita para abrumar la capacidad de reparación de la escisión de nucleótidos de la persona promedio? ¿Qué variaciones -y en qué genes- dan a las personas más o menos capacidad para reparar ese daño al ADN? ¿Hay ciertos puntos en el genoma donde las reparaciones exitosas son inherentemente menos probables? Incluso con su mapa inicial de resolución media, Sancar y sus colegas pudieron demostrar que las reparaciones de daño de BPDE tienden a ocurrir más a menudo cuando la guanina (G) sobrecargada de BPDE está junto a una citosina (C) en lugar de una timina (T ) o una adenina (A). Esto sugiere que hay "puntos frágiles" de mayor riesgo de mutación inducida por BPDE. "Entender este sesgo en la reparación debe ayudarnos a entender mejor por qué las exposiciones a toxinas como el benzo-[α]-pireno tienden a causar ciertas mutaciones genéticas", dijo Li.

En estudios publicados en 2015 y 2016, Sancar y sus colegas usaron versiones anteriores de su técnica para correlacionar otros dos tipos de daño al aducto de ADN: uno realizado con luz ultravioleta y el otro con el medicamento común de quimioterapia cisplatino. Esos estudios de cartografía requerían un paso químico adicional - eliminando el daño de un fragmento extirpado antes de secuenciarlo - porque la enzima de lectura de ADN necesaria para el proceso de secuenciación se pegaría de otro modo en el aducto. Por el contrario, la nueva técnica emplea enzimas "translesionales" con dimensiones que le permiten seguir leyendo una cadena de ADN incluso cuando está presente un aducto BPDE voluminoso.  "Este nuevo método puede aplicarse a cualquier tipo de daño del ADN que involucre la reparación de la escisión de nucleótidos", dijo Sancar. Sancar, Li y sus colegas ahora están usando la nueva técnica para mapear la reparación del daño del ADN asociado con otras toxinas ambientales. Su próximo proyecto se centra en las aflatoxinas, una familia de moléculas producidas por moho que se encuentran a menudo en las nueces y granos mal almacenados. Estas toxinas dañan el ADN y son las principales causas del cáncer de hígado en los países en desarrollo.

Los investigadores también están realizando más estudios para descubrir los factores que influyen en dónde ocurre la escisión de reparación del ADN. Para ello, necesitan mapear los sitios de daño real en el propio genoma, no sólo los fragmentos dañados que se cortan durante las reparaciones. En uno de estos proyectos, han desarrollado un método sensible, de alta resolución para la cartografía del daño real del ADN causado por la luz ultravioleta. Al combinar ese método con la cartografía de reparación, han descubierto que el daño UV al ADN parece ser esencialmente uniforme, aunque el proceso de reparación no lo es. La reparación parece estar afectada por una serie de factores, incluyendo la forma activa en que se está copiando un determinado tramo de ADN para codificar la fabricación de proteínas. Actualmente están aplicando este método al benzo-[α]-pireno para complementar el mapa de reparación que han generado.


Esto indica de nuevo la probabilidad de puntos frágiles donde la reparación es menos probable que ocurra y las mutaciones son más probables. "Estoy seguro", dijo Sancar, "que toda esta información llevará a una mejor comprensión de por qué ciertas personas están predispuestas al cáncer, y que las mutaciones relacionadas con el tabaco conducen específicamente al cáncer de pulmón". Y eso, a su vez, podría tener implicaciones para el desarrollo de más terapias de focalización abajo de la línea.

Así que allí está, no es que el tabaco no sea culpable del cáncer del fumador, el verdadero problema es que cualquier tipo de combustión que produce xenobióticos como el benzo-[α]-pireno favorecerá la aparición del cáncer del fumador. Es por esto que todos aquellos expuestos laboralmente a vapores de combustión de material orgánico, como las señoras que venden arepa con chorizo deben estar muy pendientes de portar equipo de mitigación, como mascarillas apropiadas que filtren estos vapores. 

Referencias principales

Wentao Li, Jinchuan Hu, Ogun Adebali, Sheera Adar, Yanyan Yang, Yi-Ying Chiou, Aziz Sancar. Human genome-wide repair map of DNA damage caused by the cigarette smoke carcinogen benzo[a]pyrene. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2017; 201706021 DOI: 10.1073/pnas.1706021114

Referencias secundarias

University of North Carolina Health Care. (2017, June 12). Where cigarette smoking's damage is done -- down to your DNA. ScienceDaily. Retrieved June 13, 2017 from www.sciencedaily.com/releases/2017/06/170612170919.htm


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