sábado, 20 de mayo de 2017

4 REACCIONES DEL CICLO DE KREBS 1, DESDE COENZIMA A HASTA GTP

Una vez en la matriz mitocondrial la formación de acetil-coenzima A puede lograrse por la ruta del piruvato y de la beta oxidación de las grasas “que ya hemos visto” así como del catabolismo de los aminoácidos “que veremos en temas futuros”. El ciclo de Krebs es formalmente denominado como ciclo de los ácidos tricarboxilicos debido a la presencia de ciertas moléculas que sirven de sustrato a la reacción, y que de hecho son muy similares a otro ciclo famoso, el ciclo de Kalvin-Benson de la fotosíntesis. Sin embargo el nombre es gracioso, en primera no todos los sustratos son ácidos con tres grupos carboxilo como el oxaloacetato, y el segundo ni siquiera son ácidos (en el sentido molecular), son grupos cargados negativamente producto de la disociación del ácido, es por esto se los designa con la terminación de los grupos aniónicos (-ato). En las fórmulas he decidido poner la fórmula ácida, pero el lector debe tener en cuenta que es posible encontrar estas reacciones donde en lugar de hidrógenos se encuentre el símbolo de carga (-). Ahora, debido a que esto es un poco largo se ha dividido la descripción en dos etapas, la primera hasta la síntesis de la GTP y la segunda hasta la regeneración del oxaloacetato.

Referencias básicas: (Belk & Maier, 2013; Berg et al., 2015; Campbell & Farrell, 2012; Garrett & Grisham, 2013; Hoefnagels, 2015; Karp, 2013; Lieberman & Rice, 2014; Mackean & Hayward, 2014; Mader & Windelspecht, 2018, 2015; Mader, 2010; Mason et al., 2014; Meisenberg & Simmons, 2017; Murray et al., 2012; Nelson & Cox, 2008; Reece et al., 2014; Sadava et al., 2014; Simon et al., 2013; Solomon et al., 2014; Starr et al., 2013; Voet et al., 2013).


4.1 Ingreso a la mitocondria

Como fue mencionado anteriormente, la mitocondria es el lugar físico donde la respiración celular aeróbica es llevada a cabo, y esta consta de dos pasos generales, el denominado ciclo de Krebs y la cadena de transporte de electrones. Sin embargo el problema que enfrenta el proceso inicialmente es la adquisición por parte de la mitocondria del piruvato, y esto se lleva a cabo mediante la coenzima A mediante la formación del acetil Coenzima A. La formación de la acetil-CoA ya fue referenciada para el caso del ciclo de la oxidación beta de los ácidos grasos, sin embargo en bioquímica básica es más común estudiar su formación desde la glucólisis.

Esto quiere decir que la reacción que hemos de describir en este momento es uno de los mecanismos que posee la célula eucariota para deshacerse del piruvato pues es un desecho de la glucólisis cuya toxicidad es grande debido a que su acumulación hace que las reacciones de la glucólisis se detengan.

Reacción condenzada para la formación de la acetil-coenzima A, esta reacción es exergónica y favorablemente energética como lo indica un valor de energía libre estándar negativo. Esta energía es transferida al portador FAD y luego al portador NAD el cual al formar NADH será parte del combustible que alimentará la cadena de transporte de electrones. La reacción en si recibe dos nombres, oxidación del piruvato debido a que la molécula de piruvato es cortada a la mitad, transfiriendo un grupo grade a la coenzima A y liberándose una molécula de dióxido de carbono en el proceso, pero también es conocida con el nombre de descarboxilación oxidativa del ácido pirúvico. 

Esta primera reacción es particularmente compleja, cosa que no se ve claramente en la fórmula estequimétrica anterior. La reacción comenzará con el ingreso de las moléculas de piruvato a la mitocondria por medio de proteínas que sirven de poro específico para el piruvato llamadas piruvato translocasa, lo cual implica que las demás reacciones para la formación de la acetil-coenzima A ocurren en la matriz de la mitocondria. El proceso consta de 3 reacciones de transferencia de grupo y una de recolección de energía.

En la primer reacción la molécula de piruvato es partida a la mitad, una parte de transfiere a una coenzima de transporte denominada TTP y la otra mitad es liberada en forma de dióxido de carbono. La TTP es una coenzima derivada de la vitamina B1, se sintetiza a partir del Pirofosfato de tiamina o TDP, y ATP a través de la enzima TDP-ATP fosforiltransferasa (la cual se expresa en cerebro, riñón, hígado y corazón). Su función está asociada a la función no coenzimática de la Tiamina y está relacionada con la síntesis de sustancias que regulan el sistema nervioso. No confundir con el desoxinucleósido Timidina trifosfato TTP. La reacción es catalizada por la enzima piruvato deshidrogenasa

La segunda reacción es una trasferencia del grupo acetil a otra coenzima llamada lipoamida, la lipoamida posee dos átomos de azufre, por lo que el enlace que forma el grupo acetil es muy similar al que ha de formar en la tercera reacción. Este proceso es catalizado por la enzima dihidrolipoil transacetilasa. Sin embargo la especie química generada en este paso es muy inestable lo cual permite que  dos moléculas la oxiden rápidamente, la primer oxidación es una transferencia de grupo el grupo acetil es transferido a la coenzima A, y acoplada a esta otra coenzima esta vez el FAD se encarga de oxidar energéticamente extrayendo dos protones con el respectivo par de electrones de alta energía para formar FADH2. Posteriormente el FADH2 es oxidado transfiriendo un protón y un par de electrones a una molécula de NAD para formar NADH mientras que el segundo protón es liberado.

Referencias básicas: (Belk & Maier, 2013; Berg et al., 2015; Campbell & Farrell, 2012; Garrett & Grisham, 2013; Hoefnagels, 2015; Karp, 2013; Lieberman & Rice, 2014; Mackean & Hayward, 2014; Mader & Windelspecht, 2018, 2015; Mader, 2010; Mason et al., 2014; Meisenberg & Simmons, 2017; Murray et al., 2012; Nelson & Cox, 2008; Reece et al., 2014; Sadava et al., 2014; Simon et al., 2013; Solomon et al., 2014; Starr et al., 2013; Voet et al., 2013).


4.2 Acetil coenzima A y oxaolacetado a citrato

La conversión del piruvato en acetil CoA por el complejo piruvato deshidrogenasa es el vínculo entre la glicólisis y la respiración celular porque el acetil CoA es el combustible para el ciclo del ácido cítrico. De hecho, todos los combustibles son metabolizados en última instancia a acetil CoA o componentes del ciclo del ácido cítrico, convirtiendo al ciclo de Krebs en un metabolismo centralizante.

La primer reacción del ciclo de Krebs es una condensación de aldoles catalizada de manera irreversible por la enzima citrato sintasa, lo cual nos da una idea del producto de la reacción, que es citrato. Esta es una reacción de reducción desde la perspectiva del citrato ya que su sustrato era una molécula con menor catidad de carbonos y de menor nivel energético. Los ingredientes son agua, acetil-coenzima A el primero indispensable para la química de la reacción, y el segundo siendo un portador de energía gracias a una transferencia de grupo. El otro ingrediente que sirve como sustrato es una molécula orgánica de 4 carbonos llamada oxaloacetato. De esta manera la reacción en sí, se puede describir como una transferencia de grupo con una condensación de agua en la que se incrementa el número de carbonos del sustrato (4C) a (6C) con una transferencia implícita de energía.

Referencias básicas: (Belk & Maier, 2013; Berg et al., 2015; Campbell & Farrell, 2012; Garrett & Grisham, 2013; Hoefnagels, 2015; Karp, 2013; Lieberman & Rice, 2014; Mackean & Hayward, 2014; Mader & Windelspecht, 2018, 2015; Mader, 2010; Mason et al., 2014; Meisenberg & Simmons, 2017; Murray et al., 2012; Nelson & Cox, 2008; Reece et al., 2014; Sadava et al., 2014; Simon et al., 2013; Solomon et al., 2014; Starr et al., 2013; Voet et al., 2013).

4.3 Citrato a isocitrato

La segunda reacción del ciclo de Krebs es una isomerización reversible. El sustrato es  la molécula de citrato generada en la reacción anterior, esta reacción básicamente modifica la estructura molecular para formar isocitrato. La enzima que cataliza se denomina aconitasa, este nombre es extraño pues una isomerasa de citrato debería llamarse isocitrasa, sin embargo existe una razón, la aconitasa puede catalizar la isomerización a partir de un mismo sustrato de dos productos diferentes dependiendo de la disponibilidad de agua, dependiendo del equilibrio con respecto al agua, si se genera una deshidratación del sustrato que incrementa la disponibilidad de agua se genera ácido aconitico.

Si la disponibilidad de agua es amplia el equilibrio tenderá a generar una hidratación "entre comillas, porque en la reacción no entra más agua", lo que genera la síntesis del isocitrato. Para que el ciclo de Krebs pueda darse de manera efectiva es necesario que la enzima catalice en la dirección del isocitrato y no del aconitico. El isocitrato es el resultado esperado de esta reacción, y es básicamente un intercambio de grupos, en lugar de perderse el hidrógeno y el hidroxilo como en el caso anterior, simplemente los carbonos intercambian un hidrógeno y el grupo hidroxilo.

Referencias básicas: (Belk & Maier, 2013; Berg et al., 2015; Campbell & Farrell, 2012; Garrett & Grisham, 2013; Hoefnagels, 2015; Karp, 2013; Lieberman & Rice, 2014; Mackean & Hayward, 2014; Mader & Windelspecht, 2018, 2015; Mader, 2010; Mason et al., 2014; Meisenberg & Simmons, 2017; Murray et al., 2012; Nelson & Cox, 2008; Reece et al., 2014; Sadava et al., 2014; Simon et al., 2013; Solomon et al., 2014; Starr et al., 2013; Voet et al., 2013).

4.4 Isocitrato a alfacetoglutarato

Este paso es en realidad una reacción doble catalizada por una misma enzima llamada Deshidrogenasa de isocitrato. Decimos que es una reacción doble porque se cataliza la reacción de isocitrato a oxalosuccinato y posteriormente se cataliza la reacción de oxalosuccinato a alfacetoglutarato. Este es un paso importante en esta ruta metabólica ya que en términos básicos es una de las reacciones que llama nuestra atención cuando vemos un diagrama del ciclo de Krebs, ¿la razón? Produce energía y libera una molécula de dióxido de carbono “hasta el momento llevaríamos 2 NADH y 2 CO2 a partir de un piruvato” En el primer paso, donde se produce oxalosuccinato también es producida la molécula de NADH a partir de NAD y un protón junto con un par de electrones de alta energía que son cedidos del isocitrato. En el segundo paso, una parte de la molécula se pierde para formar dióxido de carbono y alfacetoglutarato.

Referencias básicas: (Belk & Maier, 2013; Berg et al., 2015; Campbell & Farrell, 2012; Garrett & Grisham, 2013; Hoefnagels, 2015; Karp, 2013; Lieberman & Rice, 2014; Mackean & Hayward, 2014; Mader & Windelspecht, 2018, 2015; Mader, 2010; Mason et al., 2014; Meisenberg & Simmons, 2017; Murray et al., 2012; Nelson & Cox, 2008; Reece et al., 2014; Sadava et al., 2014; Simon et al., 2013; Solomon et al., 2014; Starr et al., 2013; Voet et al., 2013).

4.5 Alfacetoglutarato a succionil coenzima A

La reacción anterior posee varias características importantes, es una reacción irreversible, transforma un sustrato de 6 carbonos a un sustrato de 5 carbonos con obtención de energía. La presente reacción comparte las mismas características, libera energía suficiente para sintetizar una molécula de NADH con el corte de un carbono para formar una molécula de dióxido de carbono. Este corte y liberación de energía hacen que esta sea una reacción de oxidación irreversible.

Otra característica importante de esta reacción es que ha regenerado un sustrato de 4 carbonos, pero es una molécula con protones extra y altamente energética que puede ser oxidada aún más. El sustrato de la reacción es alfacetoglutarato, y a diferencia de las dos reacciones anteriores la enzima alfacetoglutarato deshidrogenasa cataliza de manera directa al producto que es succinil-coenzima A. Esto implica que uno de los ingredientes de esta reacción vuelve a ser la coenzima A.

Referencias básicas: (Belk & Maier, 2013; Berg et al., 2015; Campbell & Farrell, 2012; Garrett & Grisham, 2013; Hoefnagels, 2015; Karp, 2013; Lieberman & Rice, 2014; Mackean & Hayward, 2014; Mader & Windelspecht, 2018, 2015; Mader, 2010; Mason et al., 2014; Meisenberg & Simmons, 2017; Murray et al., 2012; Nelson & Cox, 2008; Reece et al., 2014; Sadava et al., 2014; Simon et al., 2013; Solomon et al., 2014; Starr et al., 2013; Voet et al., 2013).

4.6 Succionil coenzima A a Succinato

La quinta reacción del ciclo de Krebs es una fosforilación a nivel de sustrato, pero el nucleósido empleado no es derivado de la adenosina. De cierta manera los derivados de la adenosina son extremadamente comunes en todas las reacciones bioquímicas, pero esto no implica que sean los únicos, otros nucleósidos pueden polifosfatarse, es decir su función no solo tiene que ver con el transporte de información genética a través del ARN, sino que también están involucrados en el metabolismo.

La presente reacción es un recordatorio de cuan estrechamente ligados están la información genética y el metabolismo, en este caso el nucleósido a fosfatar es uno derivado de la guanina, el difosfato de guanocina GDP que formará trifosfato de guanocina o GTP. En este caso, la guanosina trifosfato realiza rápidamente una reacción de transferencia de grupo fostato a ADP para formar ATP, por lo que en muchos esquemas se representa directamente el ATP sin referencias a la GTP. Esta reacción es en esencia una fosforilación a nivel de sustrato semejante a las de la glucolisis, donde se toma un fósforo inorgánico y se sintetiza un grupo fosfato orgánico. El otro producto de la reacción es la rotura del enlace de azufre con la producción de succinato y la liberación de la coenzima A. Cabe destacar que esta es la única reacción en todo el ciclo donde se obtiene ATP de manera directa.

Referencias básicas: (Belk & Maier, 2013; Berg et al., 2015; Campbell & Farrell, 2012; Garrett & Grisham, 2013; Hoefnagels, 2015; Karp, 2013; Lieberman & Rice, 2014; Mackean & Hayward, 2014; Mader & Windelspecht, 2018, 2015; Mader, 2010; Mason et al., 2014; Meisenberg & Simmons, 2017; Murray et al., 2012; Nelson & Cox, 2008; Reece et al., 2014; Sadava et al., 2014; Simon et al., 2013; Solomon et al., 2014; Starr et al., 2013; Voet et al., 2013).

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