sábado, 20 de mayo de 2017

3 INTRODUCCIÓN AL CICLO DE KREBS

3.1 Historia

Hand Adolf Krebs nació en Alemania en 1900 y murió en Inglaterra en 1981. Aunque su formación fue en Alemania y por lo tanto su juventud debe haber sido afectada por los horrores de la primer guerra mundial y de la crisis de la postguerra sus principales actividades académicas se realizaron en Inglaterra desde 1931. Obtuvo su premio Nobel en 1953 junto a  Fritz Lipmann. La ciencia de los libros de texto, y también mucha de la que he escrito en el presente blog es marcadamente positivista, una historia de historias imparables, éxitos tras éxitos, como si cada uno de los hombres y mujeres involucrados en el mundo de las ciencias fuera un genio iluminado que o que nunca se equivoca o que nunca tiene problemas. Sin embargo la historia de la formulación del ciclo de Krebs por parte de del bioquímico inglés Hand Krebs en 1937 se caracteriza por lo opuesto (Andréasson & Jones, 1996; Campanario, 2002; Gest, 2002; Holmes, 1984; Leigh, 2009). 

Varios de los componentes y reacciones del ciclo del ácido cítrico se establecieron en la década de 1930 por la investigación de Albert Szent-Györgyi, que recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1937 específicamente por sus descubrimientos relacionados con el ácido fumárico, un componente clave de la ciclo (Akram, 2014; Kaminer, 2014). Por su parte Krebs al ser el hijo de un médico judío, fue forzado en 1933 a abandonar la Alemania Nazi para Inglaterra, donde continuó sus investigaciones en la Universidad de Cambridge (1933-35). En la Universidad de Sheffield, Yorkshire (1935-54), Krebs midió las cantidades de ciertos ácidos de cuatro carbonos y seis carbonos generados en el hígado y el músculo de la paloma, cuando los azúcares se oxidan completamente para producir dióxido de carbono, agua y energía.

En 1937, Krebs demostró la existencia de un ciclo de reacciones químicas que combina el producto final de la descomposición del azúcar, demostrando posteriormente como una forma "activada" del ácido acético de dos carbonos, con el ácido oxaloacético de cuatro carbonos podían formar ácido cítrico . El ciclo regenera el ácido oxaloacético a través de una serie de compuestos intermedios liberando dióxido de carbono y electrones que se utilizan inmediatamente para formar enlaces de fosfato de alta energía en forma de trifosfato de adenosina (ATP, el reservorio químico-energético de la célula). El descubrimiento del ciclo del ácido tricarboxílico, que es central para casi todas las reacciones metabólicas y la fuente de dos tercios de la energía derivada de los alimentos en organismos superiores, fue de vital importancia para una comprensión básica del metabolismo celular y la biología molecular (Andréasson & Jones, 1996; Campanario, 2002; Gest, 2002; Holmes, 1984; Leigh, 2009).

Cuando Krebs encontró suficiente evidencia experimental para justificar la idea de una ruta metabólica cíclica envió sus resultados en un artículo a la revista Nature. El artículo fue devuelto unos cuantos días después con una carta de rechazo. Sin embargo en lugar de pegarse un tiro en la cabeza, Krebs decidió publicar en otra revista. Para nadie ha sido fácil hacer ciencia, y siempre han encontrado muchos problemas, pero, al final de cuentas lo que importan son los resultados, al final Krebs recibiría el premio Nobel por este importante descubrimiento (Andréasson & Jones, 1996; Campanario, 2002; Gest, 2002; Holmes, 1984; Leigh, 2009).

Referencias básicas: (Belk & Maier, 2013; Berg et al., 2015; Campbell & Farrell, 2012; Garrett & Grisham, 2013; Hoefnagels, 2015; Karp, 2013; Lieberman & Rice, 2014; Mackean & Hayward, 2014; Mader & Windelspecht, 2018, 2015; Mader, 2010; Mason et al., 2014; Meisenberg & Simmons, 2017; Murray et al., 2012; Nelson & Cox, 2008; Reece et al., 2014; Sadava et al., 2014; Simon et al., 2013; Solomon et al., 2014; Starr et al., 2013; Voet et al., 2013).

3.2 Definiciones generales

Primero discutiremos exactamente qué es el Ciclo de Krebs y luego su importancia en el cuerpo. El proceso tiene lugar dentro de las mitocondrias de las células del cuerpo. El ciclo comienza con la ruta de diez pasos de la glucólisis, durante la cual la glucosa se convierte en dos moléculas de piruvato: no se requiere oxígeno para este paso. Básicamente:

El piruvato puede entonces someterse a la respiración aeróbica o anaeróbica para generar energía. El Ciclo de Krebs es la ruta aeróbica, y significativamente más eficiente que la fermentación alternativa. Las dos moléculas de piruvato se oxidan luego a dos de Acetil-CoA con la liberación de dióxido de carbono. Los dos grupos acetilo de Acetil-CoA se donan a Oxaloacetato en presencia de agua para formar citrato. El citrato luego experimenta una serie de reacciones químicas para llegar de nuevo a oxaloacetato y el ciclo comienza de nuevo, reaccionando con más acetil-CoA de piruvato y oxígeno para formar citrato de nuevo. Durante el ciclo se produce más ATP y se envían electrones y otras especies a la cadena de transferencia de electrones donde se genera la mayor parte de la energía.

Referencias básicas: (Belk & Maier, 2013; Berg et al., 2015; Campbell & Farrell, 2012; Garrett & Grisham, 2013; Hoefnagels, 2015; Karp, 2013; Lieberman & Rice, 2014; Mackean & Hayward, 2014; Mader & Windelspecht, 2018, 2015; Mader, 2010; Mason et al., 2014; Meisenberg & Simmons, 2017; Murray et al., 2012; Nelson & Cox, 2008; Reece et al., 2014; Sadava et al., 2014; Simon et al., 2013; Solomon et al., 2014; Starr et al., 2013; Voet et al., 2013).


3.3 Principales eventos del ciclo de Krebs

Durante las diversas transformaciones de Citrato, específicamente cuando Succinil-CoA se convierte en succinato, se genera un Trifosfato de Guanosina (GTP), que luego dona un fosfato al difosfato de Adenosina (ADP) para crear la molécula de energía trifosfato de adenosina (ATP). A lo largo de todo el ciclo, tres moléculas de nicotinamida adenina dinucleótida (NAD) se reducen a NADH que dona sus electrones a la cadena de transporte de electrones que es responsable de la generación de grandes cantidades de ATP. Una molécula de Flavin Adenina Dinucleotido (FAD) se reduce a FADH2, una vez más donando sus electrones al sistema de transporte de electrones y la generación de energía. Se genera más energía a patir de los portadores denergía que funcionan como ácidos de brostened que a partir de la fosforilación de sustrato de la GTP. Esto se debe a la enorme eficiencia de la cadebna de transporte de electrones respiratoria y su proceso final, que también es mediado por una f1f0 ATP sintetasa, tal como ocurre en la cadena de transporte de electrones fotosíntpetica.

Referencias básicas: (Belk & Maier, 2013; Berg et al., 2015; Campbell & Farrell, 2012; Garrett & Grisham, 2013; Hoefnagels, 2015; Karp, 2013; Lieberman & Rice, 2014; Mackean & Hayward, 2014; Mader & Windelspecht, 2018, 2015; Mader, 2010; Mason et al., 2014; Meisenberg & Simmons, 2017; Murray et al., 2012; Nelson & Cox, 2008; Reece et al., 2014; Sadava et al., 2014; Simon et al., 2013; Solomon et al., 2014; Starr et al., 2013; Voet et al., 2013).


3.4 La coenzima A

La coenzima A es otra de estas moléculas basadas en nucleócidos de ARN, nuevamente en este caso basada en el ATP. Es una coenzima, notable por su papel en la síntesis y oxidación de ácidos grasos, y la oxidación del piruvato en el ciclo del ácido cítrico. Todos los genomas secuenciados hasta la fecha codifican enzimas que usan la coenzima A como sustrato y alrededor del 4% de las enzimas celulares lo utilizan (o un tioéster, como acetil-CoA) como sustrato. En los seres humanos, la biosíntesis de CoA requiere cisteína, pantotenato y trifosfato de adenosina (ATP).

Por cierto, un tiol es el equivalente de un alcohol para el azufre, y puede llevar a cabo reacciones semejantes como los que forman los eteres y esteres. De hecho cuando la coenzima A acepta un grupo etanal “acetaldehido” la reaccion de adición se lleva a cabo por sustitución del hidrógeno del tiol para formar un tioester.

Evidentemente, dibujar toda la acetil coenzima A en los diagramas de reacción sería un dolor de cabeza, por lo que casi toda la estructura se simbolizará del siguiente modo.

Referencias básicas: (Belk & Maier, 2013; Berg et al., 2015; Campbell & Farrell, 2012; Garrett & Grisham, 2013; Hoefnagels, 2015; Karp, 2013; Lieberman & Rice, 2014; Mackean & Hayward, 2014; Mader & Windelspecht, 2018, 2015; Mader, 2010; Mason et al., 2014; Meisenberg & Simmons, 2017; Murray et al., 2012; Nelson & Cox, 2008; Reece et al., 2014; Sadava et al., 2014; Simon et al., 2013; Solomon et al., 2014; Starr et al., 2013; Voet et al., 2013).

3.5 Importancia del ciclo de Krebs para el cuerpo

Si no fuera por el Ciclo de Krebs no serías capaz de generar energía eficientemente de su comida. En particular, el contenido de carbohidratos de su comida. Los carbohidratos están disponibles en su dieta de dos fuentes: productos alimenticios simples directos y como formas complejas almacenadas en moléculas que no son carbohidratos, especialmente grasas y proteínas. Los carbohidratos por definición sólo contienen moléculas de carbono, hidrógeno y oxígeno, y pueden convertirse en glucosa dentro de tu cuerpo. Las proteínas pueden desaminarse y luego la parte de carbohidratos se convierte de nuevo en glucosa. De hecho, su cuerpo utilizará inicialmente los carbohidratos en su dieta como una fuente de glucosa para su glucólisis al piruvato, luego el tejido graso en su cuerpo, luego las proteínas serán desaminadas para que su cuerpo pueda llegar a los carbohidratos que contienen. Sin embargo es común en el músculo que los ácidos grasos triglicéridos sean transformados directo a acetil-CoA mediante la betaoxidación e ingrese de esta manera al ciclo de Krebs sin tener que ser convertido a un carbohidrato.

A parte de poder emplear más sustratos por medio de intermediarios clave como la acetil-CoA, el ciclo de Krebs y la cadena de transporte de electrones pueden oxidar completamente los esqueletos de carbono, produciendo muchas veces más ATP que con las fermentaciones. Pero hay una trampa, si agregamos el eje del tiempo, la fermentación produce ATP más rápido, pero gasta más energía en el proceso, mientras que la respiración celular es más lenta, pero es más eficiente. Es como comprara el consumo de gasolina versus la potencia de un Camaro de 67 con un auto híbrido ultra eficiente. La eficiencia es la clave, la respiración celular se emplea en tejidos que demandan energía constante y a largo plazo como el cerebro y el corazón, mientras que la fermentación es empleada para movimientos espasmódicos a muy corto plazo, como algunos tipos de ejercicio muscular como el levantamiento de peso.

Referencias básicas: (Belk & Maier, 2013; Berg et al., 2015; Campbell & Farrell, 2012; Garrett & Grisham, 2013; Hoefnagels, 2015; Karp, 2013; Lieberman & Rice, 2014; Mackean & Hayward, 2014; Mader & Windelspecht, 2018, 2015; Mader, 2010; Mason et al., 2014; Meisenberg & Simmons, 2017; Murray et al., 2012; Nelson & Cox, 2008; Reece et al., 2014; Sadava et al., 2014; Simon et al., 2013; Solomon et al., 2014; Starr et al., 2013; Voet et al., 2013).

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