martes, 30 de mayo de 2017

2 EL CICLO CELULAR

En una población de células en división, sea en el interior de un ser vivo multicelular o en una caja de Petri para cultivo de tejidos in vitro, cada célula pasa a través de una serie de estados o fases determinadas durante su vida activa, y a estas fases se las denomina en su conjunto el ciclo celular. El ciclo celular puede ser dividido en dos grandes fases, la fase de mitosis o división celular y la fase intermedia entre dos mitosis llamada interfase. Dependiendo del tipo de célula, la interfase puede durar desde unos cuantos minutos, hasta años. Un detalle importante a tener en cuenta es que la mayoría de los textos en los que se presenta el ciclo celular, incluyendo el libro de biología molecular que sirve de base para los presentes escritos, es que se enfocan en el modelo eucariota para describirlo.

Por ejemplo, en las bacterias, la fase de síntesis de ADN es ininterrumpida, en base a que estas células se reproducen a gran velocidad. Debido a que el modelo eucariota es el que se impone a la hora de explicar el ciclo celular, debemos tener en cuenta que conceptos tales como la condensación de los cromosomas no pueden ser aplicados a modelos bacterianos, por tal razón se realizará un artículo en esta sección correspondiente a cómo opera el ciclo celular en las bacterias y archaeabacterias.

Referencias básicas: (Alberts et al., 2015; Belk & Maier, 2013; Campbell & Farrell, 2009, 2012; Cox et al., 2012; Hoefnagels, 2015; Karp, 2013; Mackean & Hayward, 2014; Mader & Windelspecht, 2018, 2015; Mader, 2010; Mason et al., 2014; Murray et al., 2012; Pollard et al., 2017; Reece et al., 2014; Sadava et al., 2014; Simon et al., 2013; Solomon et al., 2014; Starr et al., 2013; Weaver, 2012)

2.1 Etapas del ciclo celular general

2.1.1 Interfase

La interfase se define como todo lo que ocurre en el periodo en que una mitosis concluye y otra comienza. El periodo de tiempo que dura esta fase del ciclo celular es extremadamente variable, siendo entre unos cuantos minutos en células que experimentan una rápida reproducción, hasta varios años en las células del tejido nervioso como las neuronas. Independientemente a ello, en la interfase se cumplen una serie de funciones básicas de los seres vivos que serán relacionadas con los temas básicos de la biología. Los tres temas básicos de la biología se relacionan con la obtención de energía, la reproducción y la evolución, y todas se llevan a cabo de manera completa o parcial durante la interfase.

Durante la interfase la célula se alimenta, es decir desarrolla todas sus actividades metabólicas enfocadas con la obtención de masa y energía del medioambiente, además de las funciones que apoyan a esta, como la relación con el medioambiente y otros seres vivos dentro de su población, su comunidad y su ecosistema. Durante la interfase también tiene lugar la replicación del ADN, es decir, la preparación del material genético para que este se encuentre en las copias suficientes en el momento en que inicie una nueva fase de mitosis. Esta función se la relaciona directamente con el tema de biología de reproducción, pero también es el eje fundamental de la evolución. Para que la evolución se dé a cabo, es necesario que el genoma “como conjunto de proteínas y ADN y ARN” experimente cambios más o menos regulados y aleatorios “que NO son mutuamente excluyentes” que alteran las nuevas copias de material genético formadas, las cuales a su vez generen cambios en como las células hijas se relacionarán con el medioambiente.

Estas copias luego se transfieren a las células hijas que a su vez experimentaran alteraciones en su funcionamiento en su interfase futura. En seres vivos unicelulares y eucariotas esta es una fuente de cambio evolutivo pero no la única. Sin embargo en los seres vivos eucariotas multicelulares, esta fuente de cambio tiene la tendencia a ser perjudicial, siendo la causa más común para un conjunto de enfermedades denominadas cáncer. En los seres vivos multicelulares eucarióticos la fuente de cambio evolutivo útil se traslada desde la mitosis hacia un segundo proceso de reproducción celular restringido a un pequeño conjunto de células y que denominaremos en su conjunto meiosis. En resumen, durante la interfase deben ocurrir los procesos de crecimiento celular y de síntesis de nuevo material genético, ahora la pregunta es, ¿suceden de manera simultánea?, la respuesta a esta pregunta es lo que ha conllevado a los biólogos a dividir la interfase en una serie de subfases celulares, que generalmente se simbolizan con la primer letra de su palabra en inglés.

Referencias básicas: (Alberts et al., 2015; Belk & Maier, 2013; Campbell & Farrell, 2009, 2012; Cox et al., 2012; Hoefnagels, 2015; Karp, 2013; Mackean & Hayward, 2014; Mader & Windelspecht, 2018, 2015; Mader, 2010; Mason et al., 2014; Murray et al., 2012; Pollard et al., 2017; Reece et al., 2014; Sadava et al., 2014; Simon et al., 2013; Solomon et al., 2014; Starr et al., 2013; Weaver, 2012)

2.1.2 Mitosis

Consistente en el reparto equitativo del material hereditario (ADN) característico. ste tipo de división ocurre en las células somáticas y normalmente concluye con la formación de dos núcleos separados (cariocinesis), seguido de la separación del citoplasma (citocinesis), para formar dos células hijas. La mitosis completa, que produce células genéticamente idénticas, es el fundamento del crecimiento, de la reparación tisular y de la reproducción asexual. La otra forma de división del material genético de un núcleo se denomina meiosis y es un proceso que, aunque comparte mecanismos con la mitosis, no debe confundirse con ella, ya que es propio de la división celular de los gametos. Produce células genéticamente distintas y, combinada con la fecundación, es el fundamento de la reproducción sexual y la variabilidad genética.

Referencias básicas: (Alberts et al., 2015; Belk & Maier, 2013; Campbell & Farrell, 2009, 2012; Cox et al., 2012; Hoefnagels, 2015; Karp, 2013; Mackean & Hayward, 2014; Mader & Windelspecht, 2018, 2015; Mader, 2010; Mason et al., 2014; Murray et al., 2012; Pollard et al., 2017; Reece et al., 2014; Sadava et al., 2014; Simon et al., 2013; Solomon et al., 2014; Starr et al., 2013; Weaver, 2012)

2.2 Alteraciones en el ciclo celular

Una de las propiedades que distingue a varios tipos de célula en el interior de organismos multicelulares como plantas y animales es su capacidad para crecer y dividirse. Por lo anterior, las células pueden ser clasificadas en tres tipos de categorías generales. Altamente especializadas: Son células como las nerviosas, los glóbulos rojos y las musculares carecen de la habilidad para reproducirse, es decir, una vez que han alcanzado su función definida, ellas permanecen en interfase hasta que mueren.

Medianamente especializadas: son células que en sus contextos normales no se dividen, pero que pueden ser inducidas a hacerlo si reciben un estímulo como una lesión. Por ejemplo, las células hepáticas pueden ser inducidas a reproducirse después de la remoción de grandes partes del hígado de manera quirúrgica; o mediante la reacción a adecuados medicamentos.

Células de reproducción rápida y muy poco especializadas: en esta categoría se encuentran las células madre de varios tipos de estadio de desarrollo o de tejidos. Un ejemplo en los tejidos adultos son las células hematopoyéticas.

Las células vegetales de los meristemas apicales de las plantas exhiben las propiedades de baja especialización y un periodo de interfase corto, lo cual les permite crear nuevos tejidos a medida que las plantas van creciendo.

Referencias básicas: (Alberts et al., 2015; Belk & Maier, 2013; Campbell & Farrell, 2009, 2012; Cox et al., 2012; Hoefnagels, 2015; Karp, 2013; Mackean & Hayward, 2014; Mader & Windelspecht, 2018, 2015; Mader, 2010; Mason et al., 2014; Murray et al., 2012; Pollard et al., 2017; Reece et al., 2014; Sadava et al., 2014; Simon et al., 2013; Solomon et al., 2014; Starr et al., 2013; Weaver, 2012)

2.3 Células cancerígenas

¿El control del ciclo celular es importante? Si le preguntas a un oncólogo - un médico que trata a pacientes con cáncer - él o ella probablemente responderá con un rotundo sí.  El cáncer es básicamente una enfermedad de la división celular incontrolada. Su desarrollo y progresión suelen estar vinculados a una serie de cambios en la actividad de los reguladores del ciclo celular. Por ejemplo, los inhibidores del ciclo celular evitan que las células se dividan cuando las condiciones no son correctas, por lo que muy poca actividad de estos inhibidores puede promover el cáncer. Del mismo modo, los reguladores positivos de la división celular pueden conducir al cáncer si son demasiado activos. En la mayoría de los casos, estos cambios en la actividad se deben a mutaciones en los genes que codifican las proteínas reguladoras del ciclo celular, siendo casi un tercio debido al azar y otros dos a la herencia familiar.

Las células cancerosas se comportan de manera diferente que las células normales del cuerpo. Muchas de estas diferencias están relacionadas con el comportamiento de la división celular. Por ejemplo, las células cancerosas pueden multiplicarse en cultivo (fuera del cuerpo en una caja de Petri) sin que se añadan factores de crecimiento, o señales de proteínas estimuladoras del crecimiento. Esto es diferente de las células normales, que necesitan factores de crecimiento para crecer en la cultura. Las células cancerosas pueden crear sus propios factores de crecimiento, tener vías de factores de crecimiento que están atrapadas en la posición de "encendido" o, en el contexto del cuerpo, incluso atraer a las células vecinas a producir factores de crecimiento para sostenerlas.

Las células cancerosas también ignoran las señales que deberían hacer que dejen de dividirse. Por ejemplo, cuando las células normales adultas en una caja de Petri son apiñadas por vecinos en todos los lados, ya no se dividirán. Las células cancerosas, por el contrario, siguen dividiéndose y apilándose una encima de otra en capas grumosas. El ambiente en una caja de Petri es diferente del ambiente en el cuerpo humano, pero los científicos piensan que la pérdida de la inhibición del contacto en las células cancerosas adultas in vitro refleja la pérdida de un mecanismo que normalmente mantiene el equilibrio del tejido en el cuerpo. Otro signo distintivo de las células cancerosas es su "inmortalidad replicativa", un término de fantasía para el hecho de que pueden dividirse muchas más veces que una célula normal del cuerpo. En general, las células humanas pueden pasar sólo alrededor de 40-60 rondas de división antes de que pierdan la capacidad de dividir, "envejecer" y finalmente se suiciden apoptóticamente.

Un tumor en específico es famoso por su pervivencia casi ilimitada. La primera vez que se cultivaron células humanas de manera artificial “in vitro” fue en 1941 por los investigadores  George y Martha Gey de la universidad de Johns Hopkins. Las células fueron obtenidas de un tumor maligno y nombradas células HeLa en honor a la donante Henrietta Lacks. Henrietta  Lacks, nacida en 1920 y murió en 1951, sin embargo, las células de su tumor siguen tan vivas hoy, como lo estuvieron en los años 20s. Las células HeLa aún siguen siendo cultivadas en el laboratorio aun hoy, después de que la donante original hubiera muerto muchos años atrás. Lo que implica un fenómeno importante, una de las características de las células cancerígenas es que no pueden morir. Es tan fuerte esta propiedad que incluso se han convertido en contaminantes comunes de los medios de cultivo de biología celular, en otras palabras las células HeLa se han convertido en un ser vivo independiente en toda regla (Skloot & Turpin, 2010). Lo anterior si lo comparamos con las bacterias nos confiere una característica básica de los seres vivos, la muerte no es una característica esencial de la vida a nivel celular; a ese nivel la vida nunca envejece y potencialmente puede existir para siempre.

Referencias básicas: (Alberts et al., 2015; Belk & Maier, 2013; Campbell & Farrell, 2009, 2012; Cox et al., 2012; Hoefnagels, 2015; Karp, 2013; Mackean & Hayward, 2014; Mader & Windelspecht, 2018, 2015; Mader, 2010; Mason et al., 2014; Murray et al., 2012; Pollard et al., 2017; Reece et al., 2014; Sadava et al., 2014; Simon et al., 2013; Solomon et al., 2014; Starr et al., 2013; Weaver, 2012)

2.4 Control del ciclo celular 

El estudio del ciclo celular no es solo importante en términos de la acumulación de conocimiento básico de la biología, sino que aún más importante, posee implicaciones prácticas para combatir el cáncer, una enfermedad que se basa en la pérdida de control de la célula de su propio ciclo de vida. En 1970, una serie de experimentos basados en fusión celular llevados a cabo por Potu Rao y Robert Johnson de la universidad de Colorado ayudó a abrir las puertas del entendimiento de cómo es que el ciclo celular es regulado. Rao y Johnason deseaban saber si el citoplasma de las células contiene elementos reguladores que afectan las actividades celulares (Rao & Johnson, 1970). Ellos se aproximaron a la cuestión median la fusión de células de mamíferos en diferentes estadios del ciclo celular.

En un experimento, ellos fusionaron las células en mitosis con otras que se encontraban en periodos de interfase. Las células en mitosis siempre inducían a la compactación de la cromatina en los núcleos de las células no mitóticas. Si se fusionan dos células, una en G1 y la otra en mitosis, el núcleo de la célula que está en G1 lleva a cabo una compactación cromosoma prematura “condensa los cromosomas antes de tiempo”. Si una célula en G2 se fusionó con una célula en mitosis, los cromosomas de la célula en G2 también se condensan, pero a diferencia de lo que sucede en la célula en G1, los cromosomas de la célula G2 están visiblemente duplicados, reflejando el hecho de que la fase S ya se ha llevado a cabo.

Si una célula en mitosis es fusionó con una célula en fase S, la cromatina de la célula en fase S también se condensa. Sin embargo la compactación de la cromatina en la fase S conlleva fácilmente al daño del ADN y se pulveriza en fragmentos rápidamente.  Los resultados de estos tipos de experimentos sugirieron que el citoplasma de una célula en mitosis  poseen factores que inducen respuestas en los núcleos en una célula que no se encuentra en mitosis. Este hallazgo sugirió que la transición de G2 a M se encuentra bajo un control positivo, es decir, que la transición se induce mediante la presencia de un agente estimulante, lo cual en la biología casi siempre es una proteína.


2.5 Puntos de control del ciclo celular

Las redes de control y los puntos de control regulan la progresión del ciclo celular. Los puntos de control son circuitos bioquímicos que detectan estímulos externos o internos y envían señales apropiadas al sistema de ciclo celular. El punto de restricción en la fase G1 es una red de control que integra el estado fisiológico de la célula con su entorno, incluyendo la entrada de otras células y las interacciones con la matriz extracelular circundante. Las células deben recibir estímulos de crecimiento adecuados de su entorno para avanzar más allá de este punto en la fase G1; Si no pueden vivir sin morir o suicidarse por apoptosis.

Los puntos de control del daño del ADN operan a través de la interfase. Si se detecta daño, la respuesta al daño del ADN inicia una cascada de eventos que bloquea la progresión del ciclo celular y también puede desencadenar la muerte celular por apoptosis. Los problemas con la replicación del ADN generalmente producen ADN monocatenario y activan la respuesta al daño del ADN. Esta respuesta estabiliza las horquillas de replicación bloqueadas para que puedan repararse. Durante la mitosis, el punto de control del conjunto de huso retrasa la aparición de la segregación cromosómica hasta que todos los cromosomas se unen adecuadamente al huso mitótico.

La respuesta al daño del ADN regula la progresión del ciclo celular en una vía de tres niveles. Los primeros sensores detectan daños en el ADN. Estos sensores activan transductores, que incluyen tanto proteínas quinasas como activadores transcripcionales. Los transductores actúan sobre los efectores que en última instancia bloquean la progresión del ciclo celular y también pueden cumplir otras funciones. Dos principales proteínas quinasas, ataxiatelangiectasia mutada (ATM) y ataxia-telangiectasia y Rad9 relacionados (ATR), se encuentran en la cabeza de la vía y también pueden actuar como sensores de daño del ADN. Activan dos quinasas transductoras, Chk1 y Chk2, así como un factor de transcripción denominado p53 que induce la expresión de una cohorte de genes que detienen la progresión del ciclo celular inhibiendo las quinasas dependientes de ciclinas, así como los genes que desencadenan la muerte celular por apoptosis.

Referencias básicas: (Alberts et al., 2015; Belk & Maier, 2013; Campbell & Farrell, 2009, 2012; Cox et al., 2012; Hoefnagels, 2015; Karp, 2013; Mackean & Hayward, 2014; Mader & Windelspecht, 2018, 2015; Mader, 2010; Mason et al., 2014; Murray et al., 2012; Pollard et al., 2017; Reece et al., 2014; Sadava et al., 2014; Simon et al., 2013; Solomon et al., 2014; Starr et al., 2013; Weaver, 2012)

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