martes, 29 de noviembre de 2016

15 FISIOLOGÍA DEL CITOESQUELETO

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Ya hemos trabajado la función del citoesqueleto como mediador del tráfico intracelular, y del movimiento cilio-flagelar, a continuación examinaremos funciones de contracción que requieren de la función coordinada del citoesqueleto como un todo.

15.1 Contractibilidad muscular

Todos los tejidos de músculo esquelético tienen un patrón estriado como consecuencia de la alta organización de las proteínas en su interior, este patrón ser observa ya sea al microscopio óptico o al microscopio electrónico. Estas proteínas juegan un rol crítico a la hora de permitir el movimiento al nivel molecular. El músculo como órgano está compuesto por varios tipos de tejido, el principal, el músculo esquelético se organiza en fibras musculares. En estas estructuras las células individuales se organizan como filamentos largos de unos 100 milímetros de diámetro y varios centímetros de longitud.

Las proteínas contráctiles al interior de una célula muscular son polímeros descritos en términos de su apariencia como filamentos gruesos y filamentos delgados. Cada uno de los filamentos está compuesto por diferentes tipos de proteínas estructurales, denominadas miosina y actina. La unidad fundamental de un filamento grueso es la proteína miosina. La miosina es una proteína compleja compuesta por dos regiones, una cabeza y una cola. La cabeza posee dos dominios para acoplarse a otras sustancias. El primer puerto de acoplamiento permite su unión con la actina, y el segundo puerto se acopla al ATP para hidrolizarlo y así obtener su energía.

La cabeza de la miosina es la región activa de la proteína, esta posee dos dominios de acoplamiento, el primero está en la punta de la cabeza y permite el acople con la actina, el segundo dominio es un hidrolizador de ATP, cuando esta región corta el ATP, la energía que se libera del enlace pirofosfato se transfiere a la miosina para que esta cambio su configuración tridimencional. La transferencia de energía no es perfecta, y mucha se pierde en forma de calor no empleable para trabajo mecánico molecular.

Los filamentos delgados consisten en dos subunidades macromoleculares entrelazadas. Las fibras están compuestas por subunidades de proteínas globulares llamadas Actina-G. La Actina G forma un filamento helicoidal que da un giro cada siete unidades.  En medio de cada giro se encuentra una proteína filamentosa llamada tropomiosina, en cuyas puntas se encuentra un complejo proteínico que regula la interacción de la fibra de actina con la fibra de miosina. La tropomiosina funciona como un tapón paralelo a cada unidad de actina e impiden que la cabeza de la miosina se acople. Del mismo modo, estas fibras tapón están acopladas a otros elementos reguladores llamados troponina. Si la troponina se activa, la tropomiosina se libera, permitiendo que la actina y la miosina se acoplen.

La actina es un entramado de varias proteínas. Las unidades de actina en azul se acoplan a la miosina, se trata de una proteína pasiva que es movida por la miosina. El punto es que los puntos de acople se encuentran obstruidos por proteínas reguladoras llamadas tropomiosina "en gris". La tropomiosina se encuentra a su vez regulada por la troponina "púpura" que puede alterar la configuración de la tropomiosina.

Referencias: (Black & Black, 2012; Goodenough & McGuire, 2012; Karp, 2010, 2013; Rhoades & Bell, 2013; Sadava et al., 2014, 2008; Solomon et al., 2008; Tortora et al., 2010)

15.1.1 Anatomía del sarcómero

Una sola célula muscular se encuentra dividida longitudinalmente en cientos o miles de bandas paralelas denominadas miofibrillas. Cada miofibrilla posee un patrón alternante de oscuro y claro, dando a la fibra de musculo esquelético su patrón de color característico.

Imagen de un sarcómero al microscopio electrónico. esto es lo más cerca que podemos "ver" a un sarcómero, lo demás son modelos de su funcionamiento. La actina más miosina es gris, la actina es de color muy clara mientras que la línea que une a todas las barras de actina llamada disco Z es de un color negro.

La banda oscura de una miofibrilla se denomina Banda A. La Banda A es dividida en el centro por una banda delgada y clara denominada la Banda H. Separando cada una de las Bandas A se encuentran las Bandas I. Cruzando el centro de la Banda I se encuentra una estructura oscura denominada Banda Z, algunas veces denominada disco Z. a Banda I contiene solamente filamentos delgados de actina. La Banda A contiene filamentos gruesos de miosina junto con las proyecciones de actina provenientes de la Banda I. A esta unidad fundamental de repetición se la denomina sarcómero, y se encuentra definida por el espacio entre dos discos Z.

En biología molecular se emplean múltiples analogías, para el sarcómero lo más cercano es el funcionamiento del pistón, pero en lugar de una fuerza hidráulica o neumática lo que lo impulsa es una fuerza mecánica generada por las cabezas de miosina. Dado que el ATP requerido para mover dichas cabezas está sometido a las leyes de la termodinámica, no toda la energía se transforma en empuje mecánico, hay mucho calor desperdiciado en el proceso. En la imagen tenemos al sarcómero relajado (arriba) y al sarcómero contraído "abajo".

Referencias: (Black & Black, 2012; Goodenough & McGuire, 2012; Karp, 2010, 2013; Rhoades & Bell, 2013; Sadava et al., 2014, 2008; Solomon et al., 2008; Tortora et al., 2010)


15.1.2 La fisiología de un sarcómero

A continuación describiremos el funcionamiento –fisiología –de un sarcómero. En la Banda A se ubica la miosina, la cola fibrosa se ubica hacia el centro, mientras que las cabezas se ubican lateralmente en ambas direcciones para interactuar con los filamentos de miosina.
Normalmente, el estado por defecto es la del músculo relajado. En tal punto la proteína troponina se encuentra libre y no hace efecto sobre la proteína reguladora tropomiosina. Tropomiosina tapa los sitios de acoplamiento cruzados entre la actina y las cabezas de miosina, por lo que el musculo se estira y se relaja.

Si se libera calcio(2+), este se une a la troponina, que a su vez jala a la tropomiosina liberando los sitios de acoplamiento de la actina y la miosina. Cuando la actina y la miosina se acoplan la fibra está lista para iniciar el proceso de contracción.

Una vez acoplada, la miosina se acopla en su segundo puerto a una molécula de ATP, cuando este se hidroliza transfiere su energía química y la miosina la transforma en un giro, que arrastra la miosina hacia el centro del sarcómero. El proceso literalmente se puede concebir como si la cabeza de miosina fuera una mano que jala por varios ciclos a una cuerda de actina. El gatillo del proceso es el calcio, en cuanto la cantidad de calcio disminuye, la actina pierde su unión con la miosina y regresa a su posición de reposo.

Referencias: (Black & Black, 2012; Goodenough & McGuire, 2012; Karp, 2010, 2013; Rhoades & Bell, 2013; Sadava et al., 2014, 2008; Solomon et al., 2008; Tortora et al., 2010)

15.2 Contractibilidad no muscular

Las células del musculo esquelético son un sistema ideal para el estudio de la contracción y movimiento de los microfilamentos debido a que sus proteínas se encuentran en altísimas concentraciones en la célula muscular, y lo mejor de todo, que se encuentran estrictamente organizadas, de forma tal que el análisis bioquímico puede acompañarse cn un análisis de microscopio. El estudio de la contractibilidad no muscular es mas problemático justo por las razones opuestas, los microfilamentos se encuentran distribuidos de forma mas rara y no pueden verse organizados al microscopio.

A grandes rasgos los microfilamentos en las células no musculares no se distribuyen en el volumen interno de la célula, sino que por el contrario forman una red justo por debajo de la membrana celular denominada corteza. La corteza de microfilamentos funciona como un exoesqueleto celular, mientras que los microtúbulos funcionan como un endoesqueleto. La corteza de microfilamentos es una región activa de la célula, ya que regula la formación de vesículas y la fusión de vesículas, además de que forma el andamiaje de las vesículas mismas. La analogía mas cercana a estas envolturas de microfilamentos es la de un chasis.

Referencias: (Black & Black, 2012; Goodenough & McGuire, 2012; Karp, 2010, 2013; Rhoades & Bell, 2013; Sadava et al., 2014, 2008; Solomon et al., 2008; Tortora et al., 2010)

15.2.1 Movimiento impulsado por actina

Algunos tipos de movilidad celular dependen únicamente de la polimerización de la actina en alguna parte de la membrana, la deformación resultante provoca el desplazamiento del citoplasma y por ende el movimiento celular, cuando el citoplasma se ha movido, la actina se despolimeriza para reiniciar el ciclo den otra zona. Otra alternativa es que una célula parásita sea capaz de inducir la formación de tubos de actina justo detrás de ella. Para esto la célula debe infectar a otra más grande, ingresando por una vesícula y luego liberándose al citoplasma. Un ejemplo de este modo de vida es Listeria monocitogenes. L monocitogenes posee una proteína de superficie en uno de sus polos denominada ActA, la cual expuesta al medio citoplasmático recluta monómeros de actina creando un tubo largo que la desplaza de un lugar a otro. La analogía más cercana es la del báculo de Son Wu Kong, el cual es capaz de alargarse para mover al rey mono a grandes alturas.

Referencias: (Black & Black, 2012; Goodenough & McGuire, 2012; Karp, 2010, 2013; Rhoades & Bell, 2013; Sadava et al., 2014, 2008; Solomon et al., 2008; Tortora et al., 2010)

15.2.2 Movimiento celular

Este tipo de movimiento requiere de la acción concertada de la actina en la región adyacente a la superficie celular y de la miosina que la contrae. La analogía más cercana es el desplazamiento de los gusanos planos en un medio cualquiera. El chasis de actina se mueve generando ondas en todo el cuerpo celular, de forma tal que la célula puede reptar a través de medios planos o de medios más viscosos.

Referencias: (Black & Black, 2012; Goodenough & McGuire, 2012; Karp, 2010, 2013; Rhoades & Bell, 2013; Sadava et al., 2014, 2008; Solomon et al., 2008; Tortora et al., 2010)

15.2.3 Alargamiento axonal

En 1907 Ross Harrison de la universidad de Yale demostró dos cosas extrayendo tejido neuronal de un embrión de rana y poniéndolo a cultivar con fluido linfático, la primera es que los tejidos extraídos de un ser vivo podían mantenerse vivos fuera de su contexto original, y la segunda que los axones neuronales podían crecer por un sistema de desarrollo muy activo. En este caso los axones jóvenes son muy delgados y crecen gracias al desarrollo del chasis de microfilamentos, los cuales indagan el medio en busca de hormonas que les indiquen la dirección a seguir, una vez que encuentran un rastro siguen creciendo, mientras que en la base de la proyección se empiezan a importar microtúbulos que engrosan la proyección para formar el cuerpo de un axón nuevo mas firme. De este modo los axones van creciendo de forma coordinada para encontrar las hormonas liberadas por otras neuronas y así poder conectarse en sinapsis íntimas.

Referencias: (Black & Black, 2012; Goodenough & McGuire, 2012; Karp, 2010, 2013; Rhoades & Bell, 2013; Sadava et al., 2014, 2008; Solomon et al., 2008; Tortora et al., 2010)

15.2.4 Cambios en la forma celular durante el desarrollo embrionario

Cada uno de los más de 200 tejidos del ser humano está compuesto por un tipo de célula que puede distinguirse principalmente por su forma. La forma de la célula depende de la configuración del chasis de microfilamentos.

Referencias: (Black & Black, 2012; Goodenough & McGuire, 2012; Karp, 2010, 2013; Rhoades & Bell, 2013; Sadava et al., 2014, 2008; Solomon et al., 2008; Tortora et al., 2010)

15.3 Contractibilidad reproductiva

La mitosis es un proceso que generalmente es descrito empleando la analogía del tejido, y esto es más evidente con la expresión huso " Spindle”. . Nosotros los citadinos actualmente no tenemos idea de tejido o hilado, es por esto que las analogías empleadas en la mitosis son un poco extrañas. Tal vez una de los pocos contactos que se tiene es con el cuento de la bella durmiente, en esta imagen tenemos a la bruja con los dos componentes del hilado, en su mano izquierda posee un copo de lana cruda de la cual se extraen las fibras que son transformadas en hilo gracias al huso que se encuentra en su mano derecha. Otras versiones del cuento emplean una rueca en lugar del copo.

El huso es una herramienta empleada para tejer fibras a partir de la lana cruda, es decir no se trata de la fibra en sí sino de la herramienta para organizarla e hilarla. El huso mitótico es un complejo de proteínas especiales que se relacionan con e citoesqueleto de la célula eucariota.


El citoesqueleto es una especie de andamio que le da forma y movilidad a la célula. En los animales su ensamblado es iniciado por una estructura de organización especial denominada centrosoma. A medida que una célula pasa por l frontera de la fase G2 a la mitosis, los microtúbulos del citoesqueleto pasan por un desensamblado arrollador en preparación para su reensamblado como componentes de un complejo denominado huso mitótico. Se piensa que el rompimiento rápido del citoesqueleto durante la interfase es logrado mediante la desactivación de proteínas que estabilizan los microtúbulos formando el andamio del citoesqueleto.

Referencias: (Black & Black, 2012; Goodenough & McGuire, 2012; Karp, 2010, 2013; Rhoades & Bell, 2013; Sadava et al., 2014, 2008; Solomon et al., 2008; Tortora et al., 2010)


15.3.1 El ciclo del centrosoma

El centrosoma o centriolo es un orgánulo que debe reproducirse igual que una célula, su división total se da entre la fase de síntesis y la segunda fase de crecimiento o G2. Para entender la formación del huso mitótico tenemos que examinar en primera instancia el ciclo del centrosoma y como este progresa en relación directa al ciclo celular. Cuando una célula animal sale de la mitosis, el citoplasma contiene un solo centrosoma que contiene dos centriolos ubicados en ángulos rectos uno contra el otro.

Antes de la citocinesis, los dos centriolos de cada célula hija futura pierden su asociación estrecha. Este evento es activado por una proteasa denominada separasa, la cual se vuelve activa en la fase final de la mitosis. Posteriormente, cuando inicia la fase de síntesis “S” durante el ciclo celular, cada centriolo del centrosoma inicia su propia replicación en el interior del  citoplasma.

Cuando inicia la fase de síntesis de ADN el centrosoma inicia su propio proceso de replicación. El proceso inicia con la aparición de un pequeño protocentriolo cerca de cada uno de los centriolos preexistentes, y se orientan a los ángulos rectos.

Subsecuentemente, la elongación de los microtubulos convierte a cada protocentriolo en un centriolo completo.  Al inicio de la mitosis, el centrosoma se divide en dos centrosomas adyacentes, cada uno conteniendo un par de centriolos. La iniciación de la duplicación del centrosoma es activada por transferencias de grupos fosfato mediante proteínas reguladoras Cdk2, el mismo agente encargado de estimular la replicación del ADN.

La duplicación del centrosoma es un proceso altamente regulado para que cada centriolo madre produzca únicamente un centriolo Nuevo durante cada ciclo celular. La formación de centriolos adicionales puede conllevar a la división celular anormal y descontrolada, lo cual contribuye a la formación del cáncer.

Referencias: (Black & Black, 2012; Goodenough & McGuire, 2012; Karp, 2010, 2013; Rhoades & Bell, 2013; Sadava et al., 2014, 2008; Solomon et al., 2008; Tortora et al., 2010)


15.3.2 El huso mitótico

La primera fase de formación del huso mitótico en una célula animal típica es la aparición de una forma de llamarada solar o aster alrededor de cada centrosoma durante el inicio de la profase. Los microtúbulos crecen por la adición de subunidades nuevas en sus puntas terminales no asociadas con el centrosoma.  El proceso de la formación del aster es seguida por la separación de los centrosomas, uno del otro y su movimiento subsecuente hacia los polos opuestos de la célula. Eventualmente, los dos centrosomas llegan a los puntos opuestos, estableciendo dos polos. Hacia estos polos será donde los cromosomas serán jalados a la fuerza en las fases finales de la mitosis, siendo esta la función de movimiento. Posterior a la mitosis, cada centrosoma será distribuido a cada una de las células hijas.


Los centrosomas no son siempre necesarios, varios tipos de animales, incluyendo los embriones de ratón además de todas las células vegetales son capaces de formar un huso mitótico bipolar en ausencia de los centrosomas. El huso mitótico funcional se puede formar incluso en células de mosca de la fruta mutantes que carecen de centrosomas, o en células de mamíferos en los que el centrosoma ha sido experimentalmente removido. En todos estos casos, los microtúbulos del huso se forman cerca de los cromosomas en lugar de los polos generados por los centrosomas. Posteriormente, las puntas terminales en crecimiento de los microtúbulos son mantenidas juntas a través de un motor de proteínas.

Esto implica que las células poseen al menos dos mecanismos redundantes y totalmente funcionales para la formación del huso mitótico. Estudios recientes demuestran que ambos procesos se dan de manera simultánea en las células normales.

Referencias: (Black & Black, 2012; Goodenough & McGuire, 2012; Karp, 2010, 2013; Rhoades & Bell, 2013; Sadava et al., 2014, 2008; Solomon et al., 2008; Tortora et al., 2010)

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