miércoles, 26 de octubre de 2016

4 INTERACCIONES ALÉLICAS, LIGAMIENTO AL SEXO


Otra variable que altera la proporción mendeliana clásica es cuando los genes interactúan con el sexo del organismo, de forma tal que cierto fenotipo solo se manifiesta en un sexo, o por lo menos lo hace de forma preferente. Esto se puede lograr de dos formas. La primera es mediante la ligación física del locus del gen a un cromosoma que determina el sexo del organismo.

Los cromosomas determinan el sexo, pero el modo en que lo hacen cambiar dependiendo del ser vivo. Por lo general estamos acostumbrados a la determinación del sexo por cromosomas heterónomos, como sucede en las moscas, los mamíferos o las aves.

Aunque existen otras formas de determinar el sexo como es la regulación genética de cromosomas homomorfos; mediante la presencia de cromosomas extra; o mediante regulación ambiental; es la determinación del sexo por cromosomas heterónomos la que es más estudiada en términos de ejercicios de lápiz y papel en genética post-mendeliana.

El más conocido es el sistema XX (hembra)/ XY (macho) propio de los mamíferos y de algunos insectos y la mosca de la fruta. En este caso se presenta un cromosoma que determina el sexo llamado Y, que cuando está presente induce la formación de machos, pero cuando está ausente genera hembras.

En las aves y otros insectos se presenta el sistema ZZ (macho)/ ZW (hembra), siendo un proceso inverso al que determina el sexo en los mamíferos. En algunos insectos el sexo se puede determinar por presencia o ausencia de cromosomas. Puede ser el caso de un sistema XX (macho)/ X (hembra) o su opuesto X (macho)/ XX (hembra).

Referencias bibliográficas generales: (Griffiths et al., 2007; Karp, 2013; Klug et al., 2009, 2012; Nussbaum et al., 2007; Pierce, 2005; Sadava et al., 2014; Stracham & Read, 2010)

4.1 Ligamiento directo a cromosomas sexuales

El ligamiento al sexo es un tipo de herencia que se diferencia de la que se ve en términos de la genética clásica de Mendel, y es de gran importancia a nivelo médico ya que varias enfermedades en el ser humano siguen este patrón de herencia. Los cromosomas X y Y son las denominaciones que reciben aquellos cromosomas encargados de la determinación sexual en los seres humanos, las mujeres siempre son XX y los hombres son XY.

El cromosoma X especialmente, se estima que este posee cerca de 1100 genes en comparación de los aproximadamente 86 genes del cromosoma Y; de esos 1100 genes aproximadamente el 40% han sido asociados con variantes relacionadas con fenotipos patológicos. Debido a que los machos solo tienen un cromosoma X y las hembras tienen dos existen solo dos posibles genotipos cada uno con una probabilidad del 50% de desarrollarse.

Los estados genotípicos son los siguientes:

En el modelo anterior tenemos los posibles genotipos entre machos y hembras con determinación al sexo con el sistema XX/XY. Las hembras pueden tener los siguientes genotipos: A homocigotas dominantes; B heterocigotas; C homosigotas recesivas. Los machos pueden ser: D hemigogotos (X) funcionales, E hemicigotos (X) no funcionales, F hemicigotos (Y) funcionales; G hemigotos (Y) no funcionales; H heterodigotos dominantes, I heterocigotos y J homocigotos recesivos.

Referencias bibliográficas generales: (Griffiths et al., 2007; Karp, 2013; Klug et al., 2009, 2012; Nussbaum et al., 2007; Pierce, 2005; Sadava et al., 2014; Stracham & Read, 2010)

4.2 Compensación de dosis

Como puede intuirse por la figura principal, la hemicigosis es un estado donde no puede aplicarse la definición de dominante o recesivo, es más bien un estado en el que se manifiesta un gen único ya sea funcional o no funcional. En otras palabras, cuando un gen está en estado de hemicigosis no existe el fenómeno de compensación de dosis.

Adicionalmente, las mujeres también pueden presentar el problema de la no compensación de dosis, esto se debe a que por lo general uno de los cromosomas X es inactivado, por lo que su genoma quedará en estado hemicigoto. Las enfermedades relacionadas con hemicigosis del cromosoma X en mujeres presenta un patrón clínico difícil de seguir debido a que aparentemente la inactivación de uno de los cromosomas X es aleatoria.

En las mujeres de la especie humana uno de los cromosomas X es inhabilitado, por lo que molecularmente su funcionamiento es hemicigótico. Este es un descubrimiento relativamente reciente entre 1959-1961 por Susumo Ohno y Mary Lyon. La inactivación no es total, y algunos de los genes pueden escapar de la inactivación permitiendo un patrón de herencia mendeliano clásico.

Esta inactivación del cromosoma X extra hace que las mujeres que sufren de trisomías de cromosomas X (XXX) llamadas super-hembras no presenten problemas clínicas muy marcadas.

Referencias bibliográficas generales: (Griffiths et al., 2007; Karp, 2013; Klug et al., 2009, 2012; Nussbaum et al., 2007; Pierce, 2005; Sadava et al., 2014; Stracham & Read, 2010)

4.3 Dominancia y recesividad en los genes ligados al cromosoma X

Los patrones dominante y recesivo en la herencia vinculada al cromosoma X se distinguen en base al fenotipo de las hembras heterocigotas. Si el gen que se está rastreando no es afectado por la inactivación del cromosoma X la herencia de las mujeres es de forma mendeliana clásica. El problema ocurre con los genes afectados por la inactivación, ya que las hembras heterocigotos enfrentan un efecto de aleatoriedad del 50% de presentar o no el fenotipo dominante aun cuando portan el alelo dominante. En términos de patologías o desordenes genéticos:

Cerca del 40% se clasifican como recesivos debido a que presentan una penetrancia mínima con respecto al alelo dominante. El 30% se pueden considerar dominantes ya que su penetrancia es mayor al 85% que el alelo está presente. El otro 30% posee una penetrancia variable entre el 15-85% cuando se encuentran en estado heterocigoto.

Por lo general en los ejercicios de lápiz y papel se asumen alelos dominantes y recesivos totales, sin tener en cuenta la inactivación de uno de los cromosomas X, a menos que en el ejercicio lo exponga de manera evidente.

Referencias bibliográficas generales: (Griffiths et al., 2007; Karp, 2013; Klug et al., 2009, 2012; Nussbaum et al., 2007; Pierce, 2005; Sadava et al., 2014; Stracham & Read, 2010)

4.4 Herencia recesiva ligada al cromosoma X

La herencia de recesivos ligados al cromosoma X posee un patrón de herencia muy bien definido en los seres humanos y demás mamíferos con el sistema XX/XY.

Asumiendo que el locus solo se encuentra en el cromosoma X y no en el cromosoma Y se tienen 5 posibles genotipos. Solo en las hembras se encuentra el fenotipo portador (B), los machos por el contrario solo tienen dos opciones, afectado/no afectado.

La herencia de anormalidades recesivas en el cromosoma X generalmente se manifiesta en todos los machos que reciben el cromosoma afectado, pero las hembras solo son afectadas si son heterocigotas lo cual es relativamente raro.

Las mujeres por lo general son portadoras silenciosas de la alteración en estado heterocigoto.

Cuadro de Punnet para herencia ligada al sexo típica. Asumiendo un macho normal y una hembra portadora se tiene un 25% de posibilidades para cada uno de los fenotipos: hembra sana, hembra portadora, macho sano, macho afectado.

Referencias bibliográficas generales: (Griffiths et al., 2007; Karp, 2013; Klug et al., 2009, 2012; Nussbaum et al., 2007; Pierce, 2005; Sadava et al., 2014; Stracham & Read, 2010)

4.4.1 Hemofilia tipo A

La hemofilia de tipo A es un ejemplo clásico de un desorden recesivo ligado al cromosoma X donde la sangre no es capaz de completar la cascada de coagulación debido a una deficiencia en el factor VIII.

El patrón de herencia de la hemofilia ha sido reconocido desde tiempos antiguos, siendo denominada “hemofilia real” debido a la concurrencia entre los descendientes de la reina Victoria de Inglaterra, caso que examinaremos con más cuidado en artículos futuros.

Ahora examinaremos todos los posibles casos para el patrón de herencia recesiva ligada al sexo. 

Madre normal X padre normal: 100% de todos los hijos normales. 50% niñas normales, 50% niños normales 

Madre portadora X padre normal: 50% de todos los hijos normales, 25% portadores, 25% afectados. 50% de las niñas normales y 50% portadoras. 50% de los niños normales y 50% afectados. 

Madre normal X padre afectado: 50% de todos los hijos portador y 50% normal. 100% de las niñas portador, 100% de los niños normal. 

Madre afectada X padre normal: 50% de todos los hijos portador y 50% afectado. 100% de las hijas portador y 100% de los hijos afectados. 

Madre afectada X padre afectado: 100% de todos los hijos afectados. 100% de las niñas afectadas y 100% de los niños afectados.

Madre portadora X padre afectado: 25% de todos los hijos portadores, 50% afectados y 25% normales. 50% de las niñas portadoras y 50% afectadas. 50% de los niños normales y 50% afectados.

Referencias bibliográficas generales: (Griffiths et al., 2007; Karp, 2013; Klug et al., 2009, 2012; Nussbaum et al., 2007; Pierce, 2005; Sadava et al., 2014; Stracham & Read, 2010)

4.4.2 Manifestación en heterocigotos

Como se ha mencionado anteriormente, uno de los cromosomas femeninos se inactiva, y una gran cantidad de genes quedan en un estado de hemicigoto. Si el genotipo es homocigoto este detalle no tiene consecuencias, pero en los heterocigotos sí.

Por lo general los alelos no se asocian a la inactivación de forma preferente, por lo que se genera una probabilidad del 50% de manifestar anormalidades o no en un genotipo heterocigoto. A esto se lo denomina manifestación en el heterocigoto de forma balanceada o aleatoria.

4.4.3 Inactivación no balanceada del cromosoma X

En otras ocasiones los alelos dominantes y recesivos pueden asociarse de manera preferente al cromosoma X que es activado o desactivado. La inactivación es el caso en el que el alelo funcional se ubica en el cromosoma que es inactivado de manera preferente, lo cual incrementa la penetrancia de alelo recesivo en los heterocigotos. Los efectos varían, por ejemplo en el síndrome de Hunter la penetrancia es baja, pero en el síndrome del cromosoma X frágil la penetrancia es alta.

El síndrome del cromosoma X fragil "genera autismo" afecta a todos los niños que portan el cromosoma afectado, pero en las niñas heterocigotas que deberían ser portadoras silenciosas existe un alto nivel de penetrancia debido a la inactivación preferente del cromosoma X que porta el alelo normal.

La otra alternativa es que el alelo no funcional esté asociado de forma preferente al cromosoma que es inactivado, en estos casos tenemos una inactivación de la enfermedad, fenómeno que disminuye la penetrancia de la enfermedad. Algunos síndromes autoinmunes, la disqueratosis congénita siguen este patrón de herencia.

Referencias bibliográficas generales: (Griffiths et al., 2007; Karp, 2013; Klug et al., 2009, 2012; Nussbaum et al., 2007; Pierce, 2005; Sadava et al., 2014; Stracham & Read, 2010)


4.5 Herencia dominante ligada al cromosoma X

La herencia dominante ligada al cromosoma X se caracteriza por una herencia directa de madre a hija y una imposibilidad de transmisión de padre a hijo. Si alguna hija no es afectada o algún hijo es afectado debe buscarse otro patrón de herencia que explique los resultados.

El patrón de herencia dentro de las niñas es semejante al autosómico o mendeliano clásico, y el patrón de herencia entre los niños es semejante al anterior debido a la ausencia de compensación de dosis.

Existe sin embargo un caso raro en el que las niñas heterocigotas manifiestan una enfermedad, mientras que los niños se mueren, un ejemplo de esto es el síndrome de Rett.

Referencias bibliográficas generales: (Griffiths et al., 2007; Karp, 2013; Klug et al., 2009, 2012; Nussbaum et al., 2007; Pierce, 2005; Sadava et al., 2014; Stracham & Read, 2010)

4.5.1 Mutaciones novedosas en el cromosoma X y la selección natural

La selección en los machos contra los desórdenes del cromosoma X es severa, es decir, muchos de los niños afectados son incapaces de llegar a la edad reproductiva y reproducirse. Las niñas portadoras son quienes mantienen los alelos recesivos-letales en la población debido a que al manifestar fenotipos normales la selección natural nada puede hacer en su contra.

Un ejemplo es la hemofilia, donde solo el 70% de los descendientes hemofílicos son capaces de llegar a la edad reproductiva, es decir la aptitud darwiniana de estos individuos es de 0.7. Existen otras anormalidades tan severas que matan a los niños antes de llegar a la edad reproductiva casi con un 100% de certeza, y ese es el caso de la distrofia muscular de Duchenne.

Las mutaciones  de novo o espontáneas representan una fracción significativa de los casos aislados para enfermedades ligadas el cromosoma X. De estas aquellas con dominancia tienden a ser eliminadas de la población debido a que la selección natural puede eliminar a los individuos enfermos, pero las que son recesivas ingresarán a la población, y dependiendo de la deriva genética se quedarán o serán eliminadas.

Referencias bibliográficas generales: (Griffiths et al., 2007; Karp, 2013; Klug et al., 2009, 2012; Nussbaum et al., 2007; Pierce, 2005; Sadava et al., 2014; Stracham & Read, 2010)


4.6 Ligamiento al cromosoma Y

El ligamiento al cromosoma Y es un fenómeno muy raro debido a la diferencia entre la cantidad de genes que contienen el cromosoma X “más de mil” con respecto al cromosoma Y “menos de cien”.

Sin embargo el hecho de que sea poco probable no implica que sea imposible. En esta investigación (Enlace→) se lista una serie de genes vinculados exclusivamente al cromosoma Y sin homólogos recombinables en el cromosoma X, los cuales representan verdaderos marcadores que solo pueden heredarse de forma patrilineal (de padres a hijos varones únicamente):

ASMTY (acetylserotonina methyltransferasa); TSPY (proteína testicular), IL3RAY (receptor de interleuquina-3); SRY (región de determinación sexual); TDF (factor de determinación testicular); ZFY (proteína de dedo de Zn);  RKY (quinasa de proteínas ligadas al cromosoma Y), AMGL (amelogenina), CSF2RY (granulocite-macrofago, factor de recepción de estimulación de colonización, subunidad alfa), ANT3Y (translocador 3 de adenina), SOX21 (calvicie); AZF2 (factor 2 de azoospermia); BPY2 (proteína básica del cromosoma Y); AZF1 (factor 1 de azoospermia), entre otros.

La herencia ligada al cromosoma Y será siempre homocigótica y los portadores siempre manifestarán el fenotipo sea este funcional, anormal dominante o deletéreo.

Referencias bibliográficas generales: (Griffiths et al., 2007; Karp, 2013; Klug et al., 2009, 2012; Nussbaum et al., 2007; Pierce, 2005; Sadava et al., 2014; Stracham & Read, 2010)


4.7 Ligamiento indirecto y caracteres sexuales secundarios"Imprinting"

En contraste con la herencia ligada a los cromosomas sexuales, los patrones de expresividad genética pueden ser afectados por el sexo de un individuo incluso cuando los loci de estos genes son autosómicos.

Múltiples ejemplos en diferentes organismos muestra que el sexo de los individuos juega un rol semejante al de la epistasis (interferencia, sobrelapamiento o acoplamiento) lo cual provoca que los machos y las hembras presenten fenotipos diferenciados.

Se pueden dar casos fuertes en los que existen fenotipos restringidos para cada sexo, o casos suaves en los que existe una frecuencia mayor de un fenotipo para un sexo pero con presencia de individuos excepcionales.

Un solo gen controla la forma de las plumas de la cola en Gallus, existen 3 varianes, el homocigoto dominante HH, el heterocigoto Hh y el homocigoto hh. Todas las hembras sin importar el genotipo tienen colas cortas, pero los machos homocigotos recesivos tienen colas largas.

En ambos casos los loci de los genes involucrados son autosómicos, es decir se encuentran localizados en posiciones que no tienen nada que ver con los cromosomas sexuales, pero su expresividad depende de la adecuada señalización celular gracias a las hormonas sexuales.

Ejemplos de estos caracteres son la cola de los gallos, la calvicie en los hombres, la forma de los cuernos en algunos corderos.

Referencias bibliográficas generales: (Griffiths et al., 2007; Karp, 2013; Klug et al., 2009, 2012; Nussbaum et al., 2007; Pierce, 2005; Sadava et al., 2014; Stracham & Read, 2010)



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