viernes, 15 de julio de 2016

9 RESPUESTA INMUNE CONTRA EL VIH


Una cosa es la enfermedad y otra el agente causante de la enfermedad –agente etiológico –distinguir entre estos dos factores es vital para entender, no solo la inmunidad contra el VIH, sino la inmunidad para muchos virus.

Por ejemplo, las personas que desarrollan el herpes de Zoster causada por el virus de la varicela de Zoster manifiestan lesiones cutáneas y otra serie de síntomas que son contenidos por una potente respuesta inmune. El herpes de Zoster como la mayoría de los Herpes se oculta en el sistema nervioso y no emergen normalmente gracias a que el sistema inmune los mantiene bajo control.

Existen tres clasificaciones para la velocidad en la que se llega a la etapa de SIDA, los progresivos rápidos llegan en un año o menos, los progresivos moderados "la gran mayoría de las personas" llegan a la etapa SIDA después de 8 años, pero los progresivos lentos y no progresivos pueden morirse de forma efectiva de cualquier otra cosa antes de llegar a la etapa de SIDA. Aunque son una minoría su presencia puede alimentar la creencia popular de que VIH no está conectado a SIDA.

El VIH aunque genera una supresión del sistema inmune en su etapa avanzada, no infecta de igual forma a todos los individuos. La variación en el curso de la infección es debida a múltiples causas: como la ruta de la infección, la genética del virus y la suerte “deriva genética”, genética del individuo, factores ambientales como el modo de vida, la alimentación, el estrés, y en gran parte a la capacidad de respuesta inmune.

Si todos estos factores se acoplan de forma positiva extrema, el individuo es un no-progresivo "non-progressor", o en sentidos coloquiales, un portador asintomático permanente, capaz de convivir con el VIH permanentemente. Por el contrario, si los factores se asocian en su extremo negativo la etapa de SIDA se alcanza poco después de un año –o menos –después de la infección original, individuos como estos se los llaman progresivos acelerados “rapid-progressor”.

Referencias generales: (Black & Black, 2012; P. R. Gross & Levitt, 2011; Knipe & Howley, 2013; Maartens et al., 2014; Roitt & Delves, 2011).


9.1 Respuestas del sistema inmune innato contra el VIH

El sistema inmune innato está compuesto por células que atacan de forma poco específica, procesan al atacante y lo presentan al sistema inmune adaptativo –menos las asesinas naturales que siguen una ruta diferente, pero igual son poco específicos.

La respuesta inmune por la ruta sexual es iniciada por las células dendríticas mieloides, que aparte de ser el primer blanco de la infección, convocan una potente respuesta inmune que disemina la infección del VIH. Se dice que si esta primera respuesta inmune fuese bloqueada de alguna forma, el VIH solo lograría realizar ina infección localizada y autolimitada después de la destrucción de las células dendríticas mieloides.

De todas las líneas del sistema inmune innato, se ha documentado que las células asesinas naturales incrementan sus números durante la etapa aguda de la infección atacando de forma citotóxicos a las células infectadas. De hecho ellas causan las inflamaciones en los nódulos linfáticos debido a su efecto citotóxicos, el cual si es efectivo contribuye a una progresión más lenta a la etapa de SIDA.

Referencias generales: (Black & Black, 2012; P. R. Gross & Levitt, 2011; Knipe & Howley, 2013; Maartens et al., 2014; Roitt & Delves, 2011).

9.2 El sistema inmune humoral contra el VIH

La infección inicial del VIH activa a los linfocitos B que inician la producción de anticuerpos. Los anticuerpos buscarán pegarse a la GP160, sin embargo aun cuando estos logran pegarse, no son capaces de inhabilitar los viriones. Adicionalmente, la superficie de la membrana viral posee componentes que dificultan la adhesión de los anticuerpos.

Por otro lado, el VIH iterativamente muta para evadir la respuesta inmune, lo que en poco tiempo causa un agotamiento de los linfocitos B inhabilitándolos en el curso de la etapa crónica de la infección por VIH. A pesar de lo anterior, el suero de individuos crónicos posee anticuerpos capaces de inhabilitar algunas cepas del VIH de forma amplia, lo cual implica la existencia de marcadores conservados que pueden emplearse para tratamientos o para una hipotética vacuna.

Referencias generales: (Black & Black, 2012; P. R. Gross & Levitt, 2011; Knipe & Howley, 2013; Maartens et al., 2014; Roitt & Delves, 2011).

9.3 La respuesta de los linfocitos T CD8+ contra el VIH

El sistema inmune adaptativo celular contra el ataque de los virus involucra la expansión de la población linfocitaria T CD8+, los cuales reconocen las proteínas virales por medio del complejo mayor de histocompatibilidad del tipo I.

Una vez que un linfocito T CD8+ reconoce un marcador extraño activa su función citotóxica, eliminando la célula que presentó su marcador y adicionalmente a las células circundantes. Dependiendo de la cinética del virus, la presentación del antígeno, el efecto citotóxico de los linfocitos T CD8+ puede llegar a inhabilitar una infección antes de que genere síntomas.

Durante las primeras semanas de la infección por VIH, la carga viral disminuye desde  más del 1´000.000 de copias por mililitros a menos de 30.000 copias por mililitro. Coincidiendo con la caída de la carga viral, se da un aumento en la concentración de los linfocitos T CD8+, lo cual apoya la conclusión de que los linfocitos T CD8+ tienen una labor en controlar la infección del VIH.

En los modelos animales, cuando los linfocitos T CD8+ son removidos por la administración de medicamentos supresores, la carga viral aumenta drásticamente en la etapa de latencia, y cuando los medicamentos dejan de ser administrados, los linfocitos T CD8+ regresan, lo cual coincide con una restauración de la etapa de latencia del VIH. Aunque todos estos datos inducen a pensar que los linfocitos T CD8+ controlan la infección, los datos en los modelos humanos no son consistentes.

Mientras que estos datos sugieren que los linfocitos T CD8+ están involucrados en la respuesta inmune contra el VIH, la exacta contribución de estas células contra la infección del VIH ha sido muy difícil de determinar. Una de las razones es que ambas, los VIH y los linfocitos intentan adaptarse el uno al otro en lo que se conoce como –carrera armamentista evolutiva.

Aparentemente, no todo el complejo mayor de histocompatibilidad del tipo I es capaz de movilizarse durante la infección aguda del VIH. Por otra parte, los pocos marcadores reconocidos por el sistema logran escapar por variabilidad del VIH, lo cual dificulta la activación de los linfocitos T CD8+.Lo que sí es claro es que una respuesta sostenida de los linfocitos T CD8+ puede hacer que el individuo desarrolle SIDA lentamente o que incluso no desarrolle SIDA.

Referencias generales: (Black & Black, 2012; P. R. Gross & Levitt, 2011; Knipe & Howley, 2013; Maartens et al., 2014; Roitt & Delves, 2011).

9.4 La respuesta de los linfocitos T CD4+ contra el VIH

La producción optima de anticuerpos por parte de los linfocitos B, o la activación eficiente de la capacidad cititoxicas de los linfocitos T CD8+ requiere la presencia de linfocitos T CD4+ específicos contra marcadores del VIH presentados por los macrófagos, las células dendríticas, los linfocitos B y otros linfocitos T CD4+.

Tenga en cuenta que muchas de estas células son precisamente los blancos de la infección por VIH. La infección aguda no elimina a los linfocitos T CD4+ de la sangre debida a que estos no expresan el receptor CCR5, lo cual hace que la primera respuesta inmune contra el VIH sea efectiva y la etapa de latencia de inicio.

Los linfocitos T CD4+ y CD8+ pierden la capacidad de proliferar in vitro después de los primeros meses de infección sin tratamiento, pero los defectos proliferativos de los linfocitos T CD8+ se restauran rápidamente mediante la administración de linfocitos T CD4+ externos.

A pesar de que la función de los linfocitos T CD4+ ha sido mejorada artificialmente mediante intervenciones médicas: vacunas, interrupciones en los tratamientos y terapia con interleuquina 2; ninguna de estas aproximaciones ha mejorado de forma particular el resultado de la infección a largo plazo. Los linfocitos T CD4+ pueden ser clasificados en base a funciones específicas, pero el VIH parece afectar todas las subfunciones de los linfocitos T CD4+.

Nuevamente, la respuesta inmune contra el VIH depende de la presencia de linfocitos T CD4+ específicos contra el VIH. El problema es que son estos mismos linfocitos los blancos preferenciales de infección del VIH. Mientras que los linajes X4 no aparecen en sangre, estos linfocitos T CD4+ están operando, lo cual permite que el sistema inmune controle la infección durante los años de la latencia, pero tan pronto como las versiones X4 aparecen, los linfocitos T CD4+ desaparecen y el sistema inmune queda inhabilidad.

Incluso, las subpoblaciones de linfocitos T CD4+ específicos contra VIH que producen quimioquinas beta que bloquean al VIH son los blancos preferentes de infección y eliminación por citotoxicidad.

Referencias generales: (Black & Black, 2012; P. R. Gross & Levitt, 2011; Knipe & Howley, 2013; Maartens et al., 2014; Roitt & Delves, 2011).


9.5 Genética del anfitrión y control del VIH

La gran variación en la duración de la etapa de latencia e incluso la manifestación de la etapa de SIDA involucra una gran gama de factores ecológicos. Uno de los factores que afectan la progresión de la infección es la diversidad de los alelos del complejo mayor de histocompatibilidad, moléculas encargadas de detectar marcadores específicos del VIH para presentarlos al sistema inmune.

Entre más alelos que responden a VIH estén presentes, la presentación de antígeno será más efectiva y la respuesta inmune mucho más eficiente. Han sido reportados alelos que hacen de la progresión a la etapa de SIDA más lenta y otros asociados a una progresión más rápida.

Referencias generales: (Black & Black, 2012; P. R. Gross & Levitt, 2011; Knipe & Howley, 2013; Maartens et al., 2014; Roitt & Delves, 2011).

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