sábado, 16 de julio de 2016

15 TRATAMIENTOS CONTRA EL VIH Y EL SIDA

Introducción // Etapas de la infección // Transmisión // Los niños y el SIDA // Taxonomía // Estructura del virión // Genética //  Tropismo // Respuesta inmune // Ciclo de vida //  Diversidad y adaptabilidad // Diagnóstico // Efectos del VIH en las células del sistema inmune // Prevención // Tratamiento // Epidemiología // Descubrimiento // Controversia por el descubrimiento // VIH historia y sociedad // Controversias y negacionismo // Referencias bibliográficas


15.1 ¿Los antirretrovirales causan el SIDA?

Existen muchas preguntas y suposiciones a cerca del tratamiento del VIH en internet, y sin la información adecuada resulta realmente complejo dar una respuesta clara. ¿Será que los medicamentos causan el VIH? Tomando en cuenta que la mayor parte de los pacientes con VIH se encuentran en países pobres con poco acceso a los medicamentos se diría que no, ¿Cómo alguien va a enfermarse de un medicamento costoso que no puede obtener?

Más aún, una de las causas que provocó la investigación para descubrir el VIH fue precisamente SIDA, la etapa mortal, antes no se sabía si era una especie de cáncer, bacteria parásito, podía ser cualquier cosa, y en base a esto los medicamentos empleados no se habían desarrollado. Es solo hasta que se descubre la naturaleza del patógeno que se puede aconsejar alguna sustancia que lo pueda atacar.

Ahora el punto es más bien si los efectos colaterales de los tratamientos compensan el ataque de las infecciones oportunistas.  En la siguiente serie de artículos realizaremos un breve recorrido sobre los tratamientos contra el VIH hasta la actualidad (mitad de la segunda década del siglo XXI).

Referencias generales: (Black & Black, 2012; P. R. Gross & Levitt, 2011; Knipe & Howley, 2013; Maartens et al., 2014; Roitt & Delves, 2011).

15.2 Terapia Antirretroviral de Gran actividad (TARGA)

El manejo del VIH y de la prevención de la etapa de SIDA en la actualidad involucra múltiples medicamentos antirretrovirales. Existen múltiples clases de agentes atirretrovirales que diferente en diferentes etapas del ciclo vital de VIH.

El uso de múltiples medicamentos que ataquen diferentes objetivos es en la actualidad la recomendación estandarizada y se conoce como “Terapia antirretroviral de gran actividad” por sus siglas en inglés es conocida como HAART en la literatura especializada, en español se emplea el acrónimo TARGA.

Progresión de nuevos casos infectados y de muertes por SIDA desde mediados de 1985 hasta 2003. La línea segmentada en 1996 representa la introducción del nuevo patrón de tratamiento o TARGA, con lo cual se ha logrado controlar o mitigar los efectos de la enfermedad y de su infectividad. TARGA disminuye la carga viral del paciente, mantiene la función del sistema inmune y previene el advenimiento de la etapa de SIDA o lo que es lo mismo, el ataque combinatorio de las infecciones oportunistas.

El tratamiento contra el VIH en los países más desarrollados de ha vuelto tan exitoso, que puede ser considerado una condición crónica más que una enfermedad mortal –pero con un virus tan evolutivo con el VIH esta posición puede ser en extremo arrogante –sin embargo los números sugieren que gracias a la administración de los antirretrovirales la progresión a la etapa de SIDA se ha vuelto un evento relativamente raro.

Referencias generales: (Black & Black, 2012; P. R. Gross & Levitt, 2011; Knipe & Howley, 2013; Maartens et al., 2014; Roitt & Delves, 2011).

15.3 VIH, de sentencia de muerte ha dolencia crónica

Los regímenes de tratamiento para el VIH han cambiado mucho a través de la historia moderna de la medicina, junto con el modo en que se entiende el virus al nivel molecular. En décadas pasadas se había decidido emplear el tratamiento solo cuando se progresaba a la etapa de SIDA debido a los efectos secundarios del VIH.

Esta asociación cronológica conllevó a la aparición del primer mito urbano caracterizado por la expresión –no sé si lo mató el SIDA o el tratamiento. Gracias a estudios poblacionales experimentales como SPARTAC y al desarrollo de más y nuevas moléculas, los médicos son ahora capaces de alterar los regímenes de tratamiento antes de que las sustancias se acumulen a niveles venenosos, después de todo cualquier sustancia en suficientes cantidades es un veneno, incluida el agua.

De esta forma la recomendación actual es iniciar el tratamiento lo antes posible, esta práctica está estadísticamente vinculada a una progresión a etapa de SIDA mucho más tardía de lo que era con terapias de administración en etapas finales de la infección.

Referencias generales: (Black & Black, 2012; P. R. Gross & Levitt, 2011; Knipe & Howley, 2013; Maartens et al., 2014; Roitt & Delves, 2011).

15.4 Los antirretrovirales son tan tóxicos como cualquier sustancia

Todo medicamento es potencialmente mortal, o puede llegar a poseer efectos secundarios, desde los aclamados e incluso santificados antibióticos hasta la más humilde aspirina, al acumularse en suficientes cantidades en la sangre pueden llegar a ser tóxicos.

Los tratamientos contra las enfermedades y sus efectos secundarios han sido objeto de controversia desde que en 1910 Paul Ehrlich sintetizara la primera de estas sustancias, el Salvarsan. Al igual que los antirretrovirales en la actualidad –pero más para el Salvarsan que si era venenoso en extremo –en Salvarsan fue vilipendiado y acusado por teorías de la conspiración (Strebhardt & Ullrich, 2008)

Los antirretrovirales son como cualquier otra molécula, una sustancia que debe administrarse con sumo cuidado, y cuando sus niveles aumentan demasiado, el paciente con su médico deben realizar una planificación de las alternativas que puede seguir, como emplear otras moléculas, o en el caso de que no existan ya alternativas, evaluar el costo de los efectos secundarios.


15.5 El inicio del combate contra el VIH, el AZT

15.5.1 Historia del AZT, como agente anticancerígeno

En 1960 la hipótesis de que la mayoría de los cánceres son causados por causas externas, es decir retrovirus ganaba popularidad y fundamentación. En los modelos biológicos aviares ya se sabía que la mayoría de sus cánceres eran causados por retrovirus gracias a los trabajos de Howard Temin (foto siguiente) y David Baltimore, pero los retrovirus humanos aún no habían sido descritos (De Clercq, 2009; Muckenthaler et al., 1992).

En un trabajo paralelo, otros compuestos que bloqueaban de forma exitosa la síntesis de ácidos nucleicos habían probado sus efectos como agentes antibacteriales, antivirales y anticancerígenos, lo que conllevó a los trabajos de George Hitchings y Gertrude Elion (foto siguiente) que produjeron el compuesto antitumoral llamado 6-mercaptopurina (Kent & Huber, 1999; Koenig, 2006).

Jerome Horwitz (foto siguiente) desarrolló el zidovudin o azidotimidina (AZT) (Broder, 2010).

Se trataba de un anticancerígeno diseñado para atacar retrovirus, sin embargo las primeras pruebas con ratones demostraron ser muy tóxico para aplicaciones prácticas en el momento, simplemente no había una enfermedad tan grave como para tomar en consideración los efectos secundarios de forma seria.

15.5.2 Historia del AZT, primer medicamento contra el VIH

El AZT fue el primer medicamente aprobado formalmente por el gobierno de los Estados Unidos contra la creciente pandemia de SIDA. Los ensayos preliminares demostraron que era capaz de incrementar el conteo de linfocitos T CD4+, lo cual implicaba una disminución de la actividad del virus (Sneader, 2005).

Antes de él, los médicos solo podían sentarse y mirar como a pesar de llenar a sus pacientes con antibióticos, antifúngicos y antiparasitarios estos eran incapaces de recuperarse de las infecciones oportunistas atacando de forma simultánea a un mismo individuo, SIDA era una sentencia de muerte una vez se llegaba a tal etapa (Sneader, 2005).

El AZT es un homólogo de la timidina, el nucleócido del ARN, por lo que afecta todo lo que se hace con ARN, eso incluye la transcripción inversa y directa de los retrovirus, así como la función celular normal, es un arma de doble filo (Sneader, 2005).

La pregunta es, ¿Cómo es que una sustancia descartada por su toxicidad terminó convirtiéndose en un salvavidas –defectuosos pero útil –para toda una generación durante los años 80s? La razón es una norma química muy antigua y conocida y tiene que ver con la concentración de la sustancia.

La molécula se considera medicamento o veneno dependiendo de su cantidad relativa consumida o concentración, si la concentración es baja como para aliviar la enfermedad sin presentar efectos secundarios se lo considera medicamento, y se lo sigue considerando tal mientras los efectos secundarios sean menos graves que los síntomas de la enfermedad. Cuando la concentración aumenta y los efectos secundarios superan la gravedad de la enfermedad se considera a la sustancia como un veneno.

15.5.3 Historia del AZT, ¿de dónde lo sacaron?

En 1984, poco después de que el VIH fuera descrito como la causa detrás de la etapa de SIDA, Samuel Broder, Hiroaki Mitsuya y Robert Yarchoan del Instituto Nacional contra el Cáncer de los Estados Unidos iniciaron un programa para el desarrollo de terapias para curar o mitigar los efectos de dicha infección (Sneader, 2005).

Usando células CD+ de cultivo prepararon ensayos para rastrear drogas capaces de proteger a los linfocitos. Debido a que el proceso involucraba trabajar a la antigüita, es decir someter a ensayo y error uno por uno –al modo de Ehrlich –los investigadores decidieron trabajar primero con sustancias ya aprobadas, y luego con sustancias que hubieran estado en procesos de validación y ya hubieran pasado etapas preliminares de aceptación –en otras palabras, probar con sustancias descartadas (Sneader, 2005).

Lo anterior aceleraría el tiempo necesario para que las instituciones como la FDA aprobaran la producción de la molécula que resultara elegida después de las pruebas. Una de las compañías que tenía registradas moléculas útiles era Burroughs-Wellcome en la cual trabajaban Gertrude Elion y David Barry, quienes con el apoyo de su grupo de investigación empezaron a enfocarse en las sustancias capaces de impedir la capacidad de la enzima transcriptasa reversa del VIH.

15.5.4 AZT y sus hermanos

El AZT no fue una sustancia arbitraria que sacaron del baúl de venenos fabricados por las farmacéuticas malvadas, en realidad había varias moléculas diseñadas para atacar los retrovirus causantes del cáncer, una de estas moléculas que compitió en su momento con el AZT fue denominada BWA509X (Sneader, 2005).

De hecho la farmacéutica no fue quien realizó las pruebas, ellos simplemente entregaron al Instituto Nacional contra el Cáncer en total, once moléculas para que la institución pública realizara los ensayos respectivos. En febrero de 1985 el Instituto Nacional contra el Cáncer encontró que el compuesto denominado BW A509X poseía una potente eficacia in vitro y en modelos biológicos. Meses después Broder, Mitsuya y Yarchoan iniciaron la etapa de pruebas clínicas bajo el nombre de AZT.


15.5.5 Primera molécula activa contra el VIH distribuida

Los efectos en las pruebas clínicas fueron exitosos inicialmente, bajo las primeras dosis administradas no se manifestaban efectos secundarios problemáticos, adicionalmente permitía la ganancia de masa corporal de los pacientes que ya se encontraban caquécticos.

Estudios posteriores de doble-ciego y de grupos aleatorizados para administración de placebos sobre el AZT y su efecto sobre el VIH demostró que la sustancia podía extender la vida de los pacientes. La sustancia ya podía distribuirse a los pacientes adultos en 1987, para 1990 las mujeres embarazadas y los niños ya podían recibir el tratamiento(Sneader, 2005).

Inicialmente la concentración de las dosis era mucho más alta que en la actualidad debido a que era la única molécula activa contra el VIH, esto evidentemente causa toxicidad por acumulación. La dosis inicial era de 400 mg cada 4 horas de día y de noche.

15.5.6 Efectos colaterales del AZT

Debido a la enorme concentración con la que se administraba el AZT y sumado a su toxicidad natural, los efectos secundarios del tratamiento contra el VIH no se hicieron esperar. Los dos síntomas más graves eran problemas cardíacos y anemia (Sneader, 2005).

Los problemas cardíacos debían tolerarse en la medida de lo posible, mientras que la anemia se trataba con vitaminas que estimulaban la recuperación de los glóbulos rojos. Sin embargo los efectos secundarios más comunes eran problemas estomacales, acidez, perdida de grasa –con ganancia en músculo –perdida de coloración en algunas partes del cuerpo, entumecimientos de las manos o las piernas y dolor de cabeza (Sneader, 2005).
(historia del AZT 5)
Las reacciones alérgicas contra el AZT eran raras, pero nuevamente el problema era la concentración de administración, lo cual creaba una línea muy delgada entre beneficios obtenidos y daños por efectos secundarios.


15.5.7 En la balanza, lucha contra el VIH y toxicidad del AZT

El VIH es el patógeno que más rápidamente evoluciona a los tratamientos, y esto se hizo evidente muy rápido con la administración del tratamiento de AZT. Nuevamente hay que recordar que la dosis basal –dosis mínima recomendada –era ya muy alta.

Si la persona interrumpía alguna de sus 6 dosis diarias, alteraba los tiempos o se tomaba un día sabático podía generar una mutación del virus de forma rápida, lo cual conllevaba a tener que incrementar la concentración del AZT. Dado lo anterior, la concentración de AZT debía incrementarse (Sneader, 2005).

Esto provocaba un ciclo en el cual la balanza de lucha contra el VIH y la dureza de los efectos secundarios viraban a favor del VIH, llegando a un punto en el que subir la dosis de AZT podría llegar a ser fatal. En tal punto la administración del antirretroviral terminaba, y el paciente ingresaba en etapa de SIDA muriendo rápidamente (Sneader, 2005).

15.5.8 Mecanismo de acción y resistencia del VIH contra el AZT

El AZT tiene su blanco de acción en la transcriptasa reversa que emplea el VIH para completar su ciclo de vida, lo cual en un paciente que ha llevado en etapa de latencia por más de diez años es ya una batalla perdida. Lo anterior es debido a que el virus ya se encuentra en estado de provirus al interior de muchas líneas celulares –llamadas reservorios internos – y en consecuencia el tratamiento con AZT solo estaba encaminado a retrasar al VIH, pero nunca a detenerlo o combatirlo (Sneader, 2005).

Aunque inicialmente el AZT fue elegido por su habilidad de limitar la transcriptasa reversa de forma selectiva –proteína viral sin homólogos en las células –cuando su concentración es muy alta es capaz de inhibir la ADN polimerasa III del ser humano, causando deficiencias en la producción de proteínas (Sneader, 2005).

Con lo anterior concluimos regresando nuevamente al mantra de la administración de medicamentos, cualquier sustancia en la concentración adecuada es un veneno. El problema es que al final de los 80s y principios de los 90s no había nada más con que paliar los efectos de la etapa del SIDA.


15.6 Combate contra el VIH y el SIDA, tipos de medicamentos

El AZT poseía dos problemas que lo hacían inefectivo y peligroso rápidamente como tratamiento contra el VIH antes de 1997. La primera era la toxicidad por acumulación de concentración y la segunda la resistencia. Los dos problemas se encontraban relacionados, cuando la cepa en sangre desarrollaba resistencia, debía incrementarse la concentración de AZT. La toxicidad basal del AZT entonces aumentaba mucho haciendo que los efectos secundarios se hicieran tanto o más penosos que el propio VIH (Sneader, 2005).

Para poder combatir este predicamento se desarrollaron durante la década de los 90s del siglo XX una nueva serie de moléculas antirretrovirales y también una nueva conciencia de administración. Al emplear un coctel de tres moléculas podría lograrse efectos sinergísticos con una toxicidad disminuida, esto es porque la concentración de cada una de las tres sustancias era mucho menor para lograr los mismos efectos, con menor probabilidad de generación de resistencia y de toxicidad (Sneader, 2005).

A esta nueva conciencia de administración se la ha llamado TARGA “Terapia AntiRretoviral de Gran Actividad” o HAARP por sus singlas en inglés.

Referencias generales: (Black & Black, 2012; P. R. Gross & Levitt, 2011; Knipe & Howley, 2013; Maartens et al., 2014; Roitt & Delves, 2011).

15.6.1 Inhibidores de ingreso

Los inhibidores de ingreso o inhibidores de fusión, su función es la de interferir con el ingreso de del VIH-1 a la célula blanco mediante el bloqueo de los correceptores CCR5 y CXCR4. Ejemplo de este tipo de sustancias son el Maraviroc y el enfuvirtide.

El Maraviroc funciona bloqueando el receptor CCR5 y por lo tanto interfiriendo con la progresión de la infección del VIH en las etapas: aguda y de latencia. Sin embargo en ocasiones en lugar de hacer más lenta la progresión a SIDA este tipo de medicamentos puede hacer virar el tropismo del VIH a la forma CXCR4 ciotóxica.

El tropismo del VIH acoplado a receptor CXCR4 se encuentra vinculado al momento en que la etapa de latencia termina e inicia la etapa de SIDA, en otras palabras, si no se afectan ambos receptores existe el riesgo de iniciar más rápido la etapa de SIDA.

Para prevenir la fusión del virus con la membrana celular se emplea el enfuvirtide, esta sustancia debe inyectarse en el torrente sanguíneo, esta sustancia no se acopla al huésped sino al virus mismo. Su blanco es la proteína gp41 encargada de acercar las membranas una vez que gp120 ha reconocido el receptor CD4 y algún correceptor sea CCR5 o CXCR4.

Referencias generales: (Black & Black, 2012; P. R. Gross & Levitt, 2011; Knipe & Howley, 2013; Maartens et al., 2014; Roitt & Delves, 2011).

15.6.2 Inhibidores de la transcriptasa reversa

Nucleósidos inhibidores de la transcriptasa reversa (NITR) y nucleótidos inhibidores de la transcriptasa reversa (NtITR) son sustancias análogas a los nucleótidos guanina, citosina, timina y adenina o de los nucleósidos guanosina,  citidina, timidina, uridina o adenosina. Existen muchas variantes de los nucleótidos y nucleósidos.

La función de los inhibidores es impedir la transcripción reversa, logrando que el virus quede bloqueado en el interior de la célula. Uno de los problemas de los inhibidores de la transcripción reversa es que en altas concentraciones inhibe la síntesis de proteínas normal del cuerpo, lo cual desencadena un serio déficit enzimático en muchos tejido. Lo anterior genera problemas metabólicos, neuronales y cardíacos.

Ejemplos de NITR son el AZT, el abacavir, la lamiduniva, la emtricitabina y el tenofovir.

Referencias generales: (Black & Black, 2012; P. R. Gross & Levitt, 2011; Knipe & Howley, 2013; Maartens et al., 2014; Roitt & Delves, 2011).

15.6.3 Otros inhibidores de la transcriptasa reversa

Los Inhibidores de la transcriptasa reversa no dependientes de nucleósidos (NNITR) funcionan mediante la fusión con una posición de la enzima impidiendo que esta pueda llevar a cabo su función. El efecto es que la enzima no puede adquirir nuevos nucleótidos durante la etapa de síntesis de ADN. Estas moléculas han sido una de las fronteras de investigación más fuertes, generando moléculas clasificadas como de primera y de segunda generación.

Las moléculas de primera generación son la nevirapina y el efavirenz. Las moléculas de segunda generación incluyen la etravirina y la rilpivirina. Debido a que estas sustancias se acoplan de forma específica a la enzima del VIH-1 otras cepas como el VIH-2 son naturalmente resistentes a este tipo de tratamientos.

15.6.4 Inhibidores de la integrasa

Una vez que el ARN del virus se ha transformado en una doble cadena de ADN depende de una enzima llamada integrasa para poder quedar aislado en forma de provirus al interior del núcleo. Los inhibidores de la integrasa, impiden la formación del provirus. Los inhibidores de la integrasa son moléculas de última generación y la mayoría se encontraba en etapa de pruebas clínicas para el año de 2007. Los mecanismos de acción generalmente dependen de uniones organometálicas como en raltegravir.

Los primeros inhibidores de la integrasa han salido al mercado hasta 2014, y en la actualidad se dispone de dos moléculas elvitegravir y dolutegravir. Los efectos secundarios no están establecidos aun debido a que son moléculas muy nuevas.

15.6.5 Inhibidores de la proteasa

Los inhibidores de la proteasa bloquean a enzima necesaria para que los viriones una vez formados y liberados puedan madurar, de este modo las moléculas quedan en su estado de poliproteínas inactivas. Aunque estos viriones aún pueden acoplarse a los receptores e ingresar a las células blanco, las moléculas de complejo de retrotranscripción-integración se encuentran inutilizadas deteniendo el ciclo vital del virus.

Otros inhibidores afectan la poliproteína gag, impidiendo de la cápside y la nucleocápside se organice de forma espontánea. Aparentemente el complejo de retrotranscripción e integración requiere del apoyo den proteínas de la nucleocápside para actuar.

Ejemplos de inhibidores de la proteasa son lopinavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir y ritonavir, pero los más empleados son duranavir y atazanavir. En cuanto a los inhibidores de gag  solo dos moléculas han sido desarrolladas, y aún se encuentran en etapas preliminares de investigación denominadas bevirimat y vivecon.

El desarrollo de resistencia a algunos inhibidores de la proteasa es alto, aunque las moléculas de segunda generación presentan una mayor estabilidad.

Referencias generales: (Black & Black, 2012; P. R. Gross & Levitt, 2011; Knipe & Howley, 2013; Maartens et al., 2014; Roitt & Delves, 2011).

15.7 TARGA, el SIDA y la teoría de la evolución

Como vimos anteriormente, la época en la que solo se disponía de una sola molécula ha quedado atrás y en consecuencia los problemas de toxicidad por acumulación de sustancia en la sangre ha disminuido mucho. En la actualidad se emplea terapias que combinan múltiples moléculas generalmente en triadas también denominadas el triple coctel. El nombre más apropiado es Terapia AntiRetroviral de Gran Actividad o TARGA (en inglés se conoce como HAART).

Las combinaciones de antirretrovirales no se hacen a la topa tolondra, existen reglamentos.  Esto se debe a que existen sinergias negativas en algunas combinaciones, es decir las moléculas antirretrovirales se obstaculizan unas con otras conllevando a la formación de resistencia mucho más rápido. Por lo general se emplean dos inhibidores de la transcriptasa reversa que forman el esqueleto del coctel más una molécula extra, esta molécula extra generalmente es in inhibidor de la proteasa.

Referencias generales: (Black & Black, 2012; P. R. Gross & Levitt, 2011; Knipe & Howley, 2013; Maartens et al., 2014; Roitt & Delves, 2011).

15.7.1 El VIH y la Teoría Sintética de la Evolución

El ciclo de vida del VIH puede completarse en 1.5 días desde el ingreso de un virión hasta la expulsión e ingreso de la siguiente generación de viriones. Esto adicionado a la alta tasa de errores de la transcriptasa reversa hace que el VIH mute a gran velocidad. Evidentemente se producen muchas partículas no infectivas en el proceso, pero las que permanecen viables se convierten en el sustrato para la Selección natural por parte del sistema inmune o de la Selección Artificial por parte de las moléculas creadas por los seres humanos para combatirlas. Si los antirretrovirales se emplean de forma poco apropiada se generan con rapidez cepas multiresistentes.

Antes de 1997 la progresión de formación, selección y acumulación de linajes multiresistentes al AZT, la didanosinam a zalcitabina, la stavudina y la lamivudina se venía convirtiendo en un serio problema de salud pública y de economía. Las grandes farmacéuticas gastan mucho dinero en la investigación de muchas moléculas, y esa inversión generalmente se pierde ya que la mayoría no sirven o son demasiado tóxicas para usos prácticos.

Si el VIH deja obsoletas con rapidez a las moléculas que pasan después de años y millones de dólares de investigación, se crea un enorme déficit financiero, costos que se transfieren en última instancia a los enfermos. En otras palabras, el gran potencial evolutivo “evolvability” del VIH hace del tratamiento con antiretrovirales escale su costo de forma constante hasta el punto en que solo algunos individuos privilegiados tienen acceso a las moléculas de última generación.

Referencias generales: (Black & Black, 2012; P. R. Gross & Levitt, 2011; Knipe & Howley, 2013; Maartens et al., 2014; Roitt & Delves, 2011).

15.7.2 Múltiples presiones de selección contra el VIH

Ante tal descontrol y sensación de impotencia emergió una idea, emplear una terapia combinatoria. En este sentido se llama a los lineamientos básicos de la evolución por Selección Natural. Una sola presión de selección conlleva rápidamente a la adaptación, pero varias presiones de selección simultáneas son más difíciles de enfrentar.

La combinación de varios antirretrovirales crea precisamente muchas presiones de selección para que el VIH pueda completar su ciclo de vida con éxito, y aunque es muy probable que se genere una mutación para enfrentar una sola molécula, la probabilidad de que se den tres mutaciones simultáneas para enfrentar tres moléculas diferentes es mucho más baja. Los ensayos clínicos conllevaron a la rutina de los cocteles de tres antirretrovirales que deben estar compuestos por al menos dos tipos diferentes de mecanismos de acción.

En los últimos años las farmacéuticas han diseñado cocteles triples en una sola unidad, lo cual hace que los regímenes complejos se simplifiquen a la ingestión de una simple tableta, esto se denomina: Combinación de Dosis Fija. Esto facilita la adherencia del paciente al tratamiento, y a su vez disminuye la probabilidad de generación de resistencia, esto se debe a que algunos pacientes podían tomar una o dos de las tres pastillas del coctel.

En cualquier caso, la regularidad de la ingestión de los medicamentos debe ser lo más estricto posible, con el fin de disminuir al mínimo la probabilidad de formación de cepas multiresistentes.

Referencias generales: (Black & Black, 2012; P. R. Gross & Levitt, 2011; Knipe & Howley, 2013; Maartens et al., 2014; Roitt & Delves, 2011).


15.7.3 Efectos de las terapias triples en la percepción del VIH y del SIDA

Cuando inició la pandemia, los médicos solo podían saber de esta por la etapa de SIDA y luego sentarse a ver morir de forma desfigurante a los pacientes sin poder hacer nada realmente útil. El AZT fue la primera arma contra la etapa de SIDA, muy costosa e imperfecta, solo podía prologar brevemente la progresión de la etapa de SIDA. Esto se debía a que al ser una sola molécula se hacía inefectiva rápidamente contra el poder evolutivo del VIH. Lo anterior provocó que el VIH fuera asociado como una sentencia de muerte al individuo portador.

Las terapias triples han cambiado radicalmente esta percepción, incrementando de forma sensible la expectativa y calidad de vida de los portadores. Lo anterior ha hecho que muchas organizaciones de salud cataloguen a la infección con VIH como una dolencia crónica más que como una enfermedad mortal. El problema sigue siendo el potencial evolutivo del VIH que  parece infinito, y tarde o temprano desarrolla resistencias. Esto conlleva a la necesidad de  crear nuevas moléculas de forma constante, lo cual conlleva a suspicacias notables.

Referencias generales: (Black & Black, 2012; P. R. Gross & Levitt, 2011; Knipe & Howley, 2013; Maartens et al., 2014; Roitt & Delves, 2011).

15.7.4 Suspicacia ante el tratamiento contra el VIH

Uno diría, desconociendo los problemas para la creación de una vacuna contra el VIH, que catalogar al VIH como enfermedad crónica crea una sensación de seguridad con la que las farmacéuticas pueden estar muy cómodas.

El potencial evolutivo del VIH hace que las moléculas viejas queden obsoletas y nuevas tengan que investigarse constantemente, lo cual mantiene los costos del tratamiento de forma constate por las nubes. Los dineros son dados por los pacientes o por los gobiernos por medio de subsidios.

Lo anterior conlleva a la pregunta ¿es un buen negocio crear una vacuna contra el VIH? Antes de caer en una conducta conspiranóica sería conveniente poder examinar los problemas para la creación de la vacuna. Sin embargo si resultara ser cierto que la vacuna no se desarrolla por cuestiones meramente comerciales estaríamos ante uno de los mayores crímenes contra la humanidad en todos los tiempos.

Referencias generales: (Black & Black, 2012; P. R. Gross & Levitt, 2011; Knipe & Howley, 2013; Maartens et al., 2014; Roitt & Delves, 2011).

15.8 Lineamientos para el tratamiento del VIH

15.8.1 Controversia sobre el punto de inicio del tratamiento contra el VIH

El tratamiento contra el VIH posee dos variables mutuamente excluyentes, la progresión en etapa de latencia y la evolucionabilidad. La latencia larga conlleva a que si se controla al virus desde muy temprano con un tratamiento fuerte, la etapa de la progresión a SIDA se retrasa. Pero la evolucionabilidad del virus conlleva a la formación de cepas multiresistentes rápidamente.

Se ha demostrado que administrar los antirretrovirales en pacientes con conteos de linfocitos inferiores a 350 células por milímetro cúbico de sangre incrementa en un 69% la probabilidad de muerte en etapa de SIDA. Cabe anotar que los primeros tratamientos como los de AZT se realizaban cuando el paciente tenía un conteo inferior a 200 células por milímetro cúbico.

Esto implica que la estrategia de tratamiento temprano es recomendable aun cuando se expone al problema de la resistencia.

Referencias generales: (Black & Black, 2012; P. R. Gross & Levitt, 2011; Knipe & Howley, 2013; Maartens et al., 2014; Roitt & Delves, 2011).

15.8.2 El tratamiento como prevención del VIH

En un estudio –éticamente cuestionable, pero indudablemente útil –llevado a cabo en 1763 parejas serodiscordantes que eran sexualmente activas llevado a cabo durante 10 se determinó la utilidad de los antirretrovirales para disminuir la probabilidad de la infección. Como en cualquier estudio médico las parejas fueron distribuidas al azar en un grupo experimental y un grupo control. El grupo experimental recibía tratamientos antirretrovirales junto con la profilaxis con condón, mientras que el grupo control solo la educación de uso de condón.

Los resultados demostraron que los antirretrovirales conferían una disminución en la probabilidad de infección del 96%, evidentemente el ensayo se detuvo una vez que se obtuvieron resultados estadísticamente significativos. Estos resultados son consistentes con la idea de Golpear Duro y Golpear Rápido la infección del VIH tan pronto como sea práctico –tomando en cuenta el potencial evolutivo del VIH –resultaría muy útil desarrollar las suficientes moléculas antirretrovirales de forma tal que puedan administrarse por años de forma continua en la etapa de latencia.

Tal idea aunque lejos de la realidad actual ayudaría a disminuir mucho la cadena de transmisión.

Referencias generales: (Black & Black, 2012; P. R. Gross & Levitt, 2011; Knipe & Howley, 2013; Maartens et al., 2014; Roitt & Delves, 2011).


15.8.3 El tratamiento contra el VIH no puede detenerse una vez ha iniciado

El incremento en la diversidad y efectividad de los antirretrovirales ha facilitado su uso para pacientes que aún no se encuentran en etapa de SIDA, lo cual disminuye la carga viral extendiendo la expectativa y calidad de vida.  Debido a la evolucionabilidad del VIH el consenso unánime entre los investigadores es que, una vez se ha iniciado el tratamiento este no puede detenerse –aunque si cambiar de moléculas constantemente –para prevenir la aparición de cepas multiresistentes lo más posible. Esto es especialmente cierto para individuos cuyos linfocitos T CD4+ han disminuido por debajo de las 500 células por milímetro cubico de sangre.

Otro aspecto es que los individuos con conteos inferiores a 200 células por milímetro cúbico de sangre generalmente no recuperan sus sistemas inmunes aun con fuertes tratamientos. Por otro lado, estudios en los que se administraban antirretrovirales de forma inconstante demostraron que la probabilidad de desarrollar infecciones oportunistas, cáncer y ataques cardíacos aumentaba significativamente.

Referencias generales: (Black & Black, 2012; P. R. Gross & Levitt, 2011; Knipe & Howley, 2013; Maartens et al., 2014; Roitt & Delves, 2011).

15.8.4 Inicio del tratamiento contra el VIH

A pesar de que en última instancia, el inicio del tratamiento contra el VIH es una decisión que recae en el paciente y su médico, existen una serie de lineamientos que guían su administración. Por ejemplo, debido a que la postura de golpear rápido y golpear fuerte ha resultado ser útil, siempre y cuando se posean suficientes moléculas para alternar con el tiempo, se establece que el inicio del tratamiento debe realizarse tan rápido como sea posible.

En términos prácticos es aconsejable que se inicie una vez se ha alcanzado un contenido inferior a 500 células por milímetro cúbico de linfocitos T CD4+. Si el paciente está por debajo de 350 células por milímetro cúbico es fuertemente aconsejable iniciar el tratamiento. Otros pacientes deben iniciar cuanto antes el tratamiento sin importar el conteo de células CD4+, por ejemplo aquellos que poseen una coinfección con hepatitis B, tuberculosis o en parejas serodicordantes sexualmente activas.

Adicionalmente se recomiendan terapias de choque altamente concentradas para mujeres en embarazo, para agujetazos con jeringas contaminadas, agujas de tatuado contaminadas, transfusiones de sangre contaminada y violaciones para disminuir la probabilidad de infección.

Referencias generales: (Black & Black, 2012; P. R. Gross & Levitt, 2011; Knipe & Howley, 2013; Maartens et al., 2014; Roitt & Delves, 2011).

15.9 Preocupaciones en el tratamiento contra el VIH

Existen varios tipos de problemas que crean preocupación para el tratamiento contra el VIH:

15.9.1 Intolerancia

Muchas de las moléculas empleadas para combatir el VIH poseen efectos secundarios serios. Estudios han demostrado que el 22% de los pacientes deben abandonar algún tipo de régimen no debido a la mutación del virus sino debido a la acumulación tóxica en la sangre de alguno de los componentes del triple coctail. Por lo general los efectos son en el estómago y el intestino 28%, alergia 18.3%, problemas neuronales 17.3% y daño al hígado 11.5%.


15.9.2 Resistencia

Es la segunda causa para alterar el régimen de tratamiento, y puede desencadenarse con mayor frecuencia si el paciente no es estricto con el horario.


15.9.3 Costos

Las moléculas de primera generación han disminuido su costo debido a que han sido liberadas de sus patentes por tiempo, esto ha permitido la administración a menor costo de tratamientos contra el VIH. Aunque las moléculas de primera generación son viejas, su administración en coctel triple las hace efectivas con lo cual un paciente tiene que invertir algo más de 10 dólares al mes. Sin embargo, a medida que el virus muta, el costo de mantenerse vivo aumenta, de forma tal que los tratamientos con moléculas de última generación pueden escalar hasta 2400 dólares por paciente al mes.


15.9.4 Salud pública y costo público

Los pacientes con tratamientos TARGA inefectivos pueden diseminar cepas multiresistentes a la población, incrementando los costos generales del tratamiento para toda la comunidad. En Estados Unidos e Inglaterra existen cocteles triples que son inefectivos en el 10% de los individuos debido a la dispersión de cepas multiresistentes.

Referencias generales: (Black & Black, 2012; P. R. Gross & Levitt, 2011; Knipe & Howley, 2013; Maartens et al., 2014; Roitt & Delves, 2011).

15.10 Respuesta a la terapia contra el VIH

La terapia TARGA tiene varios objetivos. La primera es disminuir la carga viral a niveles indetectables (menos de 50 copias de ARN viral por mililitro de sangre). Con esto la cantidad de mutantes que el VIH puede exponer a la Selección Artificial es mucho menor, lo cual conlleva a una mejor respuesta de los linfocitos T citotóxicos y de los linfocitos B generadores de anticuerpos.

Esto se alcanza generalmente 24 horas después de iniciado el tratamiento. Sin embargo si se alcanzan 200 copias de ARN por mililitro se considera que el tratamiento ha fallado, por lo cual es mandatorio realizar secuenciación del virus para determinar cuál es la cepa y su capacidad de resistencia.

El problema es que controlar el virus no implica recuperar la función inmune, si el tratamiento se administra muy tarde, la capacidad citotóxica de la variante X4 del VIH-1 puede matar linfocitos sin que el número de infecciones sea alta. Esto conlleva a que a pesar de que la carga viral disminuya, la función inmune continúe suprimida.

Referencias generales: (Black & Black, 2012; P. R. Gross & Levitt, 2011; Knipe & Howley, 2013; Maartens et al., 2014; Roitt & Delves, 2011).


15.11 Efectos secundarios de los tratamientos contra el VIH

Cada tipo de tratamiento antirretroviral trae consigo diferentes consecuencias que varían en toxicidad dependiendo de la genética del individuo, de la concentración y del tiempo de exposición. Los inhibidores de la transcriptasa reversa basados en nucleósidos y nucleótidos tienden a afectar el ADN de la mitocondria afectando el sistema nervioso, el hígado, los músculos y el tejido graso. Las moléculas de última generación tienen menor tendencia a estos efectos gracias a décadas de investigación e inversión económica.

Los inhibidores alostéricos de la transcriptasa reversa tienden a ser más específicos lo cual genera menos efectos secundarios. Sin embargo algunas moléculas específicas pueden causar problemas concretos, por ejemplo el efavirenz fue descontinuado debido a la inducción de potentes estados de depresión a niveles suicidas. Mientras que navirapina puede generar problemas hepáticos, especialmente en mujeres que aún no han llegado a la etapa de SIDA.

Los inhibidores de la proteasa pueden inhibir algunos citocromos de la cadena de transporte de electrones causando problemas con el tejido nervioso, los triglicéridos y el corazón. Los inhibidores de la integrasa se encuentran entre las moléculas con menos efectos secundarios, sin embargo debido a que son las más recientes en ser introducidas solo se tienen datos a corto y mediano plazo, pero no se sabe aun que pueden generar una vez se han acumulado lo suficiente. Algunos estudios recientes sostienen que pueden causar problemas musculares y cardíacos.

Referencias generales: (Black & Black, 2012; P. R. Gross & Levitt, 2011; Knipe & Howley, 2013; Maartens et al., 2014; Roitt & Delves, 2011).

15.12 Hacia la vacuna contra VIH

En 1984 después de la confirmación de que el agente etiológico detrás de la etapa de SIDA era un retrovirus del género de los lentivirus actualmente conocido como HIV por varios científicos del Instituto Pasteur y del Instituto Nacional de Salud de los Estados Unidos, la secretaria de Servicios Humanos Margaret Heckler declaró que la vacuna estaría preparada en unos dos años.

El problema es que el VIH no colaboró, de hecho las capacidades inusuales del VIH –es la estructura cuasi-viva con el mayor potencial evolutivo conocido entre virus y seres vivos conocidos – han conllevado a que varios investigadores sostengan que una vacuna o cura son prácticamente imposibles hasta que se genere algún salto tecnológico-teórico.

Algunos de los problemas en crear una vacuna son:

1- El VIH muerto no retiene antigenicidad como si lo hacen otros virus, e intentar crear cepas atenuadas ha demostrado ser ética y tecnológicamente inviable.

2- El VIH posee un potencial evolutivo alto que le permite generar múltiples variantes que evaden los mecanismos naturales y artificiales para enfrentarlo. Las vacunas desarrolladas sufren del mismo problema del sistema inmune y los medicamentos de tratamiento, tarde o temprano el VIH muta para evadirlas.

3-La infección no se realiza por una cepa única, sino por una población altamente variable, una vacuna puede proteger contra parte de la población infectante, pero no contra la totalidad de viriones.

4- La membrana plasmática que protege la cápside viral y la alta glicosilación inespecífica de la región cercana a GP160 hace que los anticuerpos y las vacunas no reconozcan de forma eficiente al virión.

Referencias generales: (Black & Black, 2012; P. R. Gross & Levitt, 2011; Knipe & Howley, 2013; Maartens et al., 2014; Roitt & Delves, 2011).

15.13 Tratamientos nutricionales contra el VIH

Solo en los Estados Unidos, aproximadamente el 60% de las personas diagnosticadas con el virus llevan a cabo algún tipo de medicina complementaria o alternativa aunque la efectividad de muchas de estas prácticas es más que cuestionable.

De todas estas recomendaciones, las que reciben con mayor y unánime apoyo por parte de la comunidad científica son indudablemente la dieta y un estilo de vida saludable. Existe evidencia que suplementos multivitamínicos y minerales puede mejorar mucho la calidad y expectativa de vida de los pacientes, mientras que un estilo de vida saludable disminuye la presión sobre el sistema inmune.

Dormir bien, hacer ejercicio, alimentarse de forma balanceada, no tener factores que generen estrés emocional, no fumar, no beber y mucho menos emplear drogas adictivas más potentes son los componentes de un estilo de vida saludable. Lo anterior es especialmente irónico ya que los países con las tasas de infección más graves poseen las tasas de desnutrición más altas del mundo, además de poseer reservorios de múltiples enfermedades endémicas como el ébola. Como dirían en mi pueblo –al caído, caerle.

Referencias generales: (Black & Black, 2012; P. R. Gross & Levitt, 2011; Knipe & Howley, 2013; Maartens et al., 2014; Roitt & Delves, 2011).

15.14 Prognosis

La prognosis es el arte de realizar diagnósticos sobre poblaciones, es semejante a la epidemiología, pero se diferencian en el tiempo, la epidemiología determina el presente y el pasado, mientras que la prognosis busca pronostica un futuro. Existe una distinción muy marcada entre países ricos y países pobres con respecto al pronóstico de desarrollo de la infección por el VIH. En los países ricos la infección con VIH ha sido controlada a niveles de una infección crónica a muy largo plazo.

La expectativa de vida de una infección por VIH es en promedio de 11 años, con variables de hasta 20 años si el sujeto es un mutante del CCR5. Después de alcanzar la etapa de SIDA la expectativa de vida no supera los dos años. La terapia TARGA ha disminuido la mortalidad en un 80% y elevado la expectativa de vida entre 20 y 50 años. Si el tratamiento se inicia tarde, su efectividad es mala.

Los bebes que nacen con VIH mueren rápido debido a la ausencia de etapa de latencia, la infección procede a etapa de SIDA muy rápido, por tal razón es mandatorio un tratamiento fuerte durante el nacimiento y que la madre No dé de lactar al infante. La progresión de la infección en los ancianos aún no está documentada, esto se debe a que solo hasta ahora los primeros individuos en llegar a la edad avanzada con VIH han logrado sobrevivir gracias a la terapia TARGA, sin embargo con el marcado aumento en la edad promedio de los países ricos es probable que se realice más investigación al respecto.

Referencias generales: (Black & Black, 2012; P. R. Gross & Levitt, 2011; Knipe & Howley, 2013; Maartens et al., 2014; Roitt & Delves, 2011).

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