martes, 26 de julio de 2016

1 PRINCIPIOS CELULARES DE LA COMUNICACIÓN Y CONTROL ENDOCRINO

Existen dos sistemas que permiten el control de muchas células a la vez para que realicen labores de forma coordinada, el sistema nervioso y el sistema endocrino. Ambas se encargan de coordinar los esfuerzos de un grupo de células para un objetivo común, o para responder a estímulos comunes. 

1.1 ¿Qué es la función endocrina?

La palabra endocrino significa secreción interna (Harper, 2016) y viene de las raíces “crinos” que significa secreción y “endos” que significa interno. En los animales hace referencia a un sistema de control interno mediado por sustancias químicas a las cuales llamamos hormonas (Brusca, Brusca, & Haver, 2003; Kardong, 2011). Al igual que sucede con el sistema nervioso, la función de control químico interno o endocrina parece asociarse exclusivamente con los animales, sin embargo el control químico tisular los antecede y por mucho.

En esta serie de artículos trabajaremos la función de control químico de los seres vivos desde una perspectiva más general, buscando analogías u homologías en otros linajes de seres vivos a parte de los animales, para luego enfocarnos en las glándulas y hormonas más importantes.

Hay que destacar que la función de control químico está relacionada con la vida en comunidad de las células, de forma tal que estas puedan comunicarse entre sí y realizar trabajos comunitarios que no podría realizar una sola célula individual, es por esta razón que estudiaremos dicha función de forma externa a los animales.

1.2 Las hormonas y glándulas

Un pecado que tendemos a cometer al separar tanto la instrucción de los sistemas de órganos en el nivel de secundaria, es la de pasar por alto la naturaleza integral de los diferentes procesos y sistemas de órganos para funcionar de forma integral en un individuo que debe adaptarse a su medio ambiente. Dos sistemas de órganos en los animales son difíciles de entender aislados de sus efectos en otros sistemas, y son los sistemas de control, nervioso y endocrino.

El sistema endocrino ejerce su función de control por medio de la comunicación entre células, tejidos y órganos por medio de mensajes químicos.  Una categoría especial de coordinadores químicos son las hormonas, y este término hace referencia a cualquier químico producido y segregado por un órgano o tejido al fluido general interno del organismo. Sin embargo es conveniente examinar cierta terminología para tener una mayor claridad del asunto.

1.2.1 Las glándulas

Las glándulas son sitios de fabricación especializada de mensajeros químicos y otras sustancias importantes en procesos fisiológicos. También se las puede distinguir en tejido glandular y órgano glandular. 


1.2.1.1 Tejido glandular

Un tejido glandular es generalmente un epitelio que forma un pliegue interno en el tapiz epitelial, este pliegue permite la acumulación y emisión de la sustancia química que produce. Los tejidos glandulares se ubican en órganos que no necesariamente denominamos glándulas, como el estómago, y dicho tejido no es endocrino, es decir, sus productos no están relacionados con un control químico. Los tejidos glandulares también son glándulas exocrinas.

Todo tejido glandular está formado por una invaginación del epitelio el cual forma un conducto en cuyo fondo se desarrolla el tejido especializado en la producción de sustancias químicas especiales, por tal razón también se lo denomina mas formalmente como epitelio glandular. Dependiendo del tipo de glándula, el tejido del fondo puede experimentar diversos cambios de forma como se ve en el siguiente modelo.

1.2.1.2 Órgano glandular

Los órganos glandulares son los que si reciben el epitome de glándulas, y su función basal es la de producir mensajeros químicos, dichos órganos están formados por epitelio glandular fuertemente apretujado y su única labor es segregar los mensajeros químicos. Por lo general los órganos glandulares son endócrinos, pero existen excepciones.

1.3 Funciones crinales

Las funciones crinales o de secreción no son necesariamente internas, y a un de las internas “endocrinas” existe una serie de matices que es conveniente tener en cuenta.

1.3.1 Función exocrina

En una glándula exocrina siempre hay un ducto que conduce al exterior del organismo, ya sea su superficie o su conducto gastrointestinal, recuerde que el lumen gastrointestinal se considera externo a los tejidos aun cuando se encuentre en el interior del animal. Las glándulas exocrinas pueden clasificarse en:


1.3.1.1 Glándulas apocrinas

Estas pierden parte de las células glandulares durante la secreción, como las glándulas mamarias, sudoríparas, púbicas, labiales y de los pezones.

1.3.1.2 Glándulas holocrinas

La célula se autodestruye para poder segregar la sustancia que fabrica, por ejemplo, las glándulas sebáceas.

1.3.1.3 Glándulas merocrinas

Las sustancias son emitidas al medio externo por exocitosis, algo muy común que también ocurre en la función endocrina.

Dependiendo de la sustancia base generada, las glándulas exocrinas pueden ser clasificadas como

1.3.1.4 Glándulas cerosas

Producen sustancias con consistencia acuosa como el sudor.

1.3.1.5 Glándulas mucosas

Producen sustancias viscosas ricas en carbohidratos como las del epitelio gastrointestinal.

1.3.1.6 Glándulas sebáceas

Producen sustancias lipídicas, es decir ricas en grasas.

De todas las glándulas exocrinas, existen unas que si están relacionadas con el control, y son las productoras de feromonas. Las feromonas permiten la comunicación entre diferentes individuos, pero a diferencia de las hormonas estas se transmiten por el aire o el agua al exterior del organismo. Las feromonas son producidas por glándulas exocrinas obligatoriamente, de lo contrario la sustancia mensajera no podría salir del cuerpo.

1.3.2 Función autocrina

En la función autocrina la sustancia emitida se une a receptores de la célula que los produce, es como darse una bofetada a uno mismo para dejar claro un mensaje a uno mismo. 
Las sustancias autocrinas también pueden ser percibidas por células del mismo tipo o que posean el mismo receptor siempre y cuando la sustancia pueda difundirse al fluido interno, ya sea la matriz extracelular o la sangre, por esta razón las sustancias mensajeras autocrinas también reciben el nombre de hormonas, sin embargo si el tejido involucrado es el nervioso también pueden ser llamadas neurotransmisores.


1.3.3 Función intracrina

La función intracrina también indica una secreción interna, pero en este caso al interior de una única célula, y hace referencia a los mecanismos que permiten la transmisión de señales intracelulares para mantener los equilibrios, como por ejemplo la transmisión de una señal externa hacia el núcleo para que este responda fabricando sustancias acordes al estímulo. 

Debido a que estos mensajeros químicos actúan por difusión en el medio interno de la célula también se las llama hormonas, aunque lo más común es denominarlas como parte del sistema de transducción o transferencia de la información celular.


1.3.4 Función paracrina

Relacionada con la función autocrina, son mensajeros químicos que envían señales a células muy cercanas, y los neurotransmisores caen perfectamente en esta definición. 

Por lo general solo se los llama neurotransmisores si la sustancia involucrada es producida y recibida por neuronas, de lo contrario se la llama hormona, pero hay situaciones en que esta diferenciación es artificial.

1.3.5 Función endocrina

Estrictamente hablando, la función endocrina hace referencia a un efecto del mensajero químico a largas distancias, gracias a su transporte a través del medio interno que fluye por todas las partes del cuerpo, en ese sentido la hormona verdadera debe salir de la matriz extracelular y llegar a la hemolinfa o a la sangre, para ser distribuida a todo el cuerpo.


1.4 Clasificación de las hormonas

Existen muchísimos criterios para clasificar a las hormonas, sin embargo una categoría conveniente se ha sido la estructura química, debido a que en muchos casos, las hormonas con estructuras similares son producidas por mecanismos semejantes, además, órganos que producen hormonas estructuralmente semejantes también poseen un origen embriológico y evolutivo “evo-devo” común. Existen tres clases básicas de hormonas: (1) derivadas de aminoácido, (2) derivadas de péptido y (3) derivadas de lípidos (Rhoades & Bell, 2013).


1.4.1 Derivadas e aminoácido

Las hormonas derivadas de aminoácidos son las más simples, y se fabrican modificando uno o dos aminoácidos. Los aminoácidos empleados generalmente son comunes como la tirosina, de la cual se puede obtener norepinefrina y tiroxina. Cada una de estas hormonas es producida por una secuencia de reacciones controladas enzimáticamente. Muchos factores ambientales y farmacológicos pueden influenciar la síntesis de estas hormonas (Rhoades & Bell, 2013). Generalmente las hormonas derivadas de aminoácidos “incluyendo las derivadas de péptidos” son hidrosolubles y se acoplan a receptores transmembranales.


1.4.2 Derivadas de peptidos

Las hormonas derivadas de péptidos pueden ser tan ligeras como tres aminoácidos o tan pesadas como una estructura cuaternaria proteínica. Un ejemplo de una proteína de tres aminoácidos es la hormona de liberación de tirotropina y un ejemplo de una hormona pesada es la gonadotropina coriónica humana (Rhoades & Bell, 2013).

Debido a que estas proteínas derivan su función de las proteínas, o visto de otro modo, se las puede concebir como proteínas hormonales, su función es diversa ya que esta depende de la secuencia. Al mismo tiempo la secuencia de aminoácidos permite agrupar a estas hormonas en familias evolutivas y taxonómicas. Otro factor que fundamenta la afirmación evolutiva es que los receptores específicos también comparten una secuencia homóloga común, lo cual implica el fenómeno de coevolución molecular de efector-receptor (Rhoades & Bell, 2013).


1.4.3 Derivadas de lípidos

Las más importantes son aquellas derivadas del colesterol, con lo cual se denominan en su conjunto como hormonas esteroides o esteroidales. Ejemplos incluyen la aldosterona, el cortisol, la testosterona, el estrógeno, la progesterona y el estradiol. Estas primeras derivaciones se caracterizan por mantener el anillo esteroidal intacto. Otros derivados reciben mayores modificaciones como la vitamina D y sus metabolitos (Rhoades & Bell, 2013).

1.5 Fabricación hormonal

Las hormonas derivadas de los aminoácidos y esto también incluye a los péptidos largos, se producen en el retículo endoplasmático en forma de cadenas repetitivas muy largas llamadas preprohormonas, allí mismo son clivadas para formar las cadenas individuales de las prohormonas, que son transportadas por medio de transporte vesicular al aparato de Golgi para su modificación. En ocasiones una sola prehormona puede dar lugar a diferentes hormonas, gracias a mecanismos de señalización interna hacia el aparato de Golgi, y a puntos en la secuencia del péptido que le permite ser clivado de formas diferenciales, algo semejante al esplicing alternativo, pero ya en un péptido (Rhoades & Bell, 2013).

La maduración alternativa de la prehormona también obedece al tejido en el que se produce, de forma tal que las enzimas del aparato de Golgi ubicadas en un órgano son distintas a las de otro órgano, lo cual permite generar diferentes hormonas a partir de un solo gen hormonal. A medida que la prehormona va siendo clivada en la hormona, ya se activa o inactiva, y simultáneamente esta se va transfiriendo a vesículas de transporte.

En la imagen anterior podemos ver varios procesos, endocitocis (7) es el proceso en que la membrana celular se pliega para capturar compuestos del medio externo encerrándolas en vesículas, las cuales pueden dirigirse al aparato de Golgi (7b) o combinarse con vesículas digestivas (7a). La exocitosis es el proceso opuesto en el que una vesícula que ha digerido su alimento y absorbido nutrientes debe expulsar los desechos (5).

La exocitosis no solo sirve para eliminar desechos, en caso de que la vesícula se origine desde el aparato de Golgi su contenido son materiales químicos de importancia, como por ejemplo las hormonas. El punto es que a nivel celular los procesos fisiológicos se reciclan para realizar diferentes funciones como la excreción o la comunicación.

1.6 Transporte homonal

Las hormonas con base en péptidos se disuelven fácilmente en el plasma o fluido interno del organismo, pero las hormonas derivadas de los lípidos serian excluidas del flujo y acumuladas en las paredes de los vasos sanguíneos o del hemoceloma. Para evitar esto, el fluido lleva proteínas solubles afines a las hormonas liposolubles, las hormonas liposolubles se acoplan a estas proteínas por equilibrio químico, haciendo que exista una cantidad unida al transportador y otra cantidad libre en el plasma o hemolinfa (Rhoades & Bell, 2013).


1.7 Concentración hormonal

La actividad hormonal está determinada por varios fenómenos interrelacionados: la cantidad de la hormona libre activa, la cantidad de la hormona transportada por otras moléculas, la cantidad de la hormona en su forma inactiva, la velocidad de degradación a formas inactivas en su excreción; aunque todas ellas afectan un solo factor, la concentración de la hormona libre cerca al tejido donde actúa, a mayor concentración más será el efecto fisiológico, por lo que dicha cantidad debe mantenerse bajo un control muy preciso (Rhoades & Bell, 2013).. Como norma General, la glándula o tejido de origen secreta hormonas en sus formas activas, sin embargo existen algunas excepciones notables (Rhoades & Bell, 2013).

1.7.1 Transformación periférica

Una de las transformaciones hormonalesmejor conocidas es la conversión de testosterona a la dihidrotestosterona, así como la conversión de tiroxina a triyodotiroxina. En este sentido, las transformaciones implica un cambio conformacional de la estructura de la hormona una vez que esta se aproximaba al tejido dónde va realizar sus efectos.

1.7.2 Degradación hormonal y excreción

Como cualquier sistema de regulación y control, la señal hormonal deben disiparse o desaparecer una vez que se ha realizado el estímulo apropiado, de lo contrario el tejido receptor sería sobreestimulado, lo cual acarrearía problemas de índole fisiológico como la destrucción del tejido mismo o la disminución de la cantidad de receptores. Para el caso de las hormonas, el principal mecanismo de control parece ser la alteración de la tasa de fabricación y secreción de la hormona respectiva.

El control de la cantidad producida se realiza por medio del mecanismo de retroalimentación o feedback (Rhoades & Bell, 2013).. El tejido efector envía una hormona A, cuando el tejido receptor hace su estímulo fisiológico produce una hormona B al órgano efector indicando que ya tiene suficiente de la hormona A y que puede disminuir la cantidad. Este mecanismo de retroalimentación permite mantener la homeostasis hormonal y puede ser alterado fácilmente por estados de ánimo, hábitos alimenticos o ingesta de medicamentos legales o ilegales, sintéticos o “naturistas”.

Para la mayoría las hormonas en los mamíferos, el hígado es el sitio más importante del degradación aunque existen otros importantes en algunas hormonas son relevantes como los riñones. En consecuencia, enfermedades renales y hepáticas pueden alterar drásticamente el equilibrio hormonal de un individuo. Algunos medicamentos también pueden alterar la tasa de degradación de muchas hormonas y en consecuencia existe una seria posibilidad de anomalías endocrinas generadas por medicamentos como parte de sus efectos secundarios.

1.7.3 Concentración mínima

El mecanismo por el cual las hormonas se realizan sus efectos es mediante el acoplamiento llave cerradura, en el cual la hormona es una llave que se une a un receptor específico en la membrana de la célula que actúa como la cerradura. Una sola hormona que se acopla a un solo receptor no va a generar una respuesta, por lo general se necesita cierta cantidad de moléculas hormonales acopladas a una cantidad mínima de receptores para generar la respuesta fisiológica requerida.

Algunas veces la acumulación de la concentración mínima puede ser rápida, pero en otros casos puede tomar años, como en el caso de las hormonas sexuales durante la pubertad (Rhoades & Bell, 2013).

Esa cantidad mínima depende del equilibrio químico de la hormona en su forma activa en sus formas inactivas o acoplarse a transportadores. En consecuencia existen concentraciones activas e inactivas de una hormona. Según la hormona se presenta por debajo del límite activo no va haber una respuesta fisiológica. También existen límites del sobre estimulación hormonal, en la cual la hormona se presenta en tanta concentración que se estimulan demasiado el receptor es específicos para ella, lo cual genera el efecto de degradación del receptor.


1.8 Receptores hormonales

Un receptor hormonal es una molécula que se acopla específicamente a una hormona. Los receptores hormonales solo una amplia familia de proteínas relacionadas filogenéticamente y que han coevolucionado (Rhoades & Bell, 2013). Existen dos tipos básicos de receptores hormonales, los receptores de superficie y los receptores internos, los cuales se relacionan a los dos tipos de hormonas más básicos, las hormonas hidrosolubles y las hormonas liposolubles.

El acoplamiento hormona a receptor es idéntico al acoplamiento enzimático, en este sentido el receptor tiene una estructura específica que le ayudas para acoplarse a la hormona por medio de interacciones moleculares débiles como las fuerzas de London o de van der Waals, así como la propia forma tridimensional de la molécula, lo cual hace que la mayoría de los modelos del funcionamiento a hormonal se dibujen como un acoplamiento de legos.

1.8.1 Receptores transmembranales

Los receptores tansmembranales son proteínas integrales de la membrana, las cuales tienen tres dominios como mínimo. El primer dominio se encuentra por fuera de la membrana y es el dominio de recepción de la hormona, esta es la parte que se encarga de acoplarse específicamente con la hormona. El segundo dominio es soluble en grasas y se encuentra atravesando la membrana celular lipídica, este es el dominio que impide que el receptor se salga de la célula o ingrese a ella al citoplasma. 

El tercer dominio es el dominio efector, este dominio se encarga de generar mensajeros secundarios al interior del citoplasma, lo cual provoca el transporte de la señal a otras proteínas, ya sean estas proteínas de la membrana, proteínas de otros organelo celulares o el transporte de la señal directamente hacia el núcleo donde se genera la alteración de la lectura del material genético.

1.8.1.1 Receptores acoplados a proteínas G

Muchos receptores tienen como dominio efector a una proteína G. Uno de los temas más comunes cuando se estudian los mecanismos de transferencia y percepción de señales desde el exterior de una célula es el hecho de que mucho de la maquinaria molecular parece reciclarse para distintas funciones.

Uno de esos mecanismos moleculares son las proteínas G, las cuales están compuestas por una serie de dominios transmembranales. Uno de los dominios es externo, y es un receptor específico para el tipo de señal que va a activar a la proteína G. El otro dominio importante se encuentra al interior de la célula y es un efector. Cuando el receptor es activado por una señal física o la unión a un agente químico específico, la proteína altera su forma y hace que el efector al interior de la célula se active, iniciando una reacción en cascada que puede generar otras reacciones al exterior de la célula, o por el contrario puede transducir una señal al genoma donde este será activado o desactivado epigenéticamente.

1.8.1.2 Receptores acoplados a canales iónicos

Otro de los dominios efectores no transfiere necesariamente información, sino que genera una respuesta fisiológica inmediata debido a que el dominio efector es otra proteína transmembranal, un canal iónico. 

Al unirse la hormona al receptor, este hace que una cisterna proteínica pase de cerrada a abierta para el paso de diversas sustancias, aunque las más comunes son iones, de allí su nombre de canales iónicos. Los canales son diversos, algunos son depolarizadores y otros hiperpolarizadores dependiendo del ion que ingresa a la célula receptora. Este mecanismo está muy vinculado a la función nerviosa.

1.8.2 Receptores intramembranales

Los receptores intramembranales se encuentran al interior de la membrana celular, dichos receptores pueden estar flotando en el citoplasma celular o estár acoplados a las membranas internas de los organelos. 

Las hormonas específicas para estos receptores son liposolubles, y en consecuencia son capaces de atravesar la membrana celular por transporte pasivo. Las más importantes hormonas de este tipo, son las esteroidales como la testosterona y los estrógenos (Rhoades & Bell, 2013).

1.9 Transducción de la señal

A menos que estemos tratando con un canal iónico, muchas de las hormonas para acoplarse a su receptor generan una reacción en cascada. Dicha reacción finaliza con la producción de proteínas conocidas como factores de transcripción.

Los factores de transcripción se acoplan específicamente a regiones del ADN, estimulando o reprimiendo la lectura de los genes y por lo tanto afectando la producción de proteínas, enzimas, receptores y en general cualquier molécula fabricada a partir del información genética.

La transferencia la señal hormonal también está involucrada con el efecto de destrucción del receptor por sobreexposición hormonal. Cuando se acoplan más receptores de los necesarios, ya sea por una producción excesiva de la hormona, por errores en su degradación o excreción, o por la ingesta externa en forma de medicamentos, el sistema de transferencia de la información activa genes suicidas o que bloquean la producción de los receptores (Rhoades & Bell, 2013).

Esto trae como consecuencia que el tejido afectado se hace menos sensible a la concentración hormonal, por lo que la cantidad fisiológica de la hormona ya no genera el mismo efecto. Esta es la base de lo que se conoce como síndrome de abstinencia, la cual es muy importante en el sistema nervioso y las adicciones a sustancias negro trópicas, pero que también puede afectar al sistema endocrino como en la adicción a la testosterona.

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