sábado, 16 de agosto de 2014

13 LA OVULACIÓN Y EL CUERPO LÚTEO

El número de óvulos producidos depende de una gran gama de factores como la genética de los folículos, la producción hormonal, factores nutricionales y otros factores ambientales. Usualmente en los seres humanos, no así en otros mamíferos, solo uno de los folículos se torna dominante, sin embargo en raras ocasiones ya sea natural o por administración de hormonas se puede inducir la ovulación de más de un folículo dominante, a este fenómeno se lo conoce como superovulación.

Los mecanismos por medio de los cuales un folículo es seleccionado a partir de una cohorte en competencia aún son poco entendidas, aunque uno de los factores determinantes es el acceso a los capilares sanguíneos. Esto ocurre durante los primeros días del ciclo menstrual, inmediatamente después del final de una menstruación. Una vez que el folículo ha sido seleccionado empieza a crecer a una tasa exponencial hasta convertirse en el folículo de Graaf.

Referencias básicas: (Alberts et al., 2015; Belk & Maier, 2013; Goodenough & McGuire, 2012; Griffiths, Wessler, Lewontin, & Carroll, 2007; Hoefnagels, 2015; Karp, 2013; Klug, Cummings, Spencer, & Palladino, 2012; Lieberman & Rice, 2014; Mackean & Hayward, 2014; Mader & Windelspecht, 2015, 2018; Mader, 2010; Mason, Losos, Singer, & Raven, 2014; Nussbaum, McInnes, Willard, & Hamosh, 2007; Pierce, 2005; Pollard, Earnshaw, Lippincott-Schwartz, & Johnson, 2017; Reece et al., 2014; Rhoades & Bell, 2013; Sadava, Berenbaum, & Hillis, 2014; Sadler, 2012; Simon, Reece, & Dickey, 2013; Solomon, Martin, Martin, & Berg, 2014; Starr, Evers, & Starr, 2013; Weaver, 2012)

13.1 La evulación

El proceso de ovulación inicia con la selección de uno o más folículos, lo cual depende de la cantidad de hormonas presentes.


13.1.1 El folículo dominante es protegido de la atresia

En paralelo con el crecimiento del folículo dominante, el resto de folículos de la cohorte en competencia son sometidos a la atresia antes de generar el antro. Dos son los factores que contribuyen a la atresia en los folículos no elegidos. Uno es la supresión que genera el folículo dominante sobre sus compañeros más débiles, esto se logra mediante la supresión de la hormona folículoestimulante mediante la secreción de estradiol. Sin la hormona folículoestimulante el estradiol en lugar de favorecer el desarrollo del folículo lo para.

El folículo dominante es protegido  de la caída en la hormona folículoestimulante circulante debido a que se ubica en zonas cercanas a los capilares sanguíneos, donde la hormona folículoestimulante se acumula con gran facilidad. Otro factor en la selección del folículo dominante es la acumulación de andrógenos atretogénicos como la dihidrotestosterona en los folículos no elegidos. El incremento en la producción de dihidrotestosterona “la molécula masculinizante más potente”  cambia el radio de concentraciones de astrogenos y nadrógenos, además la diihidrotestosterona no es aromatizable y por lo tanto no puede convertirse a estradiol. Como consecuencia la dihidrotestosterona permanece intacta, cuando esta pasa cierto límite de concentración suprime la acción de la hormona folículoestimulante al ocupar los receptores de dicha hormona.

A medida que el folículo  crece segrega hormonas que favorecen la hematopoyesis de los capilares sanguíneos, o lo que es lo mismo, le ordena al sistema circulatorio a crecer rodeando la capa de células teca. Desde el día 9 al día 10 del ciclo menstrual el crecimiento de los capilares alrededor del folículo dominante es el doble del de los folículos que compiten en la cohorte, permitiendo un acceso más eficaz a la hormona folículoestimulante, así como un mayor acceso a la base de las hormonas esteroides, el colesterol. En este momento, la principal fuente de estradiol en la sangre es el folículo dominante. Debido a que el estradiol es el principal regulador de la hormona luteinizante y folículoestimulante en el cerebro mediante retroalimentación positiva y negativa, el folículo dominante en últimas determina su propia suerte.


13.1.2 El pico de la hormona luteinizante permite el crecimiento del folículo

Uno de los eventos hormonales más característicos del ciclo hormonal es un pico en la producción de la hormona luteinizante a mediados del ciclo menstrual. Este pico ocurre debido a los niveles en aumento del estradiol circulante en la sangre y causa una gran cantidad de cambios en el folículo dominante, así como en la fisiología, los caracteres sexuales secundarios e incluso en la psicología de la mujer. A nivel celular, la principal respuesta del folículo es reiniciar la meiosis para la producción del óvulo.

Los cambios que ocurren en el folículo cuando los niveles de la hormona luteinizante aumentan son:

1- Reinicio de la meiosis la cual se encuentra detenida al inicio de la meiosis I cuando los cromosomas homólogos se encuentran unidos en la recombinación.
2- Diferenciación de las células granulosas para producir las células lutéicas.
3- Activación de las enzimas proteolíticas que degradan la pared del folículo y tejidos circundantes del ovario para que el óvulo pueda ser liberado.
4- Aumento en la producción de prostaglandinas, histamina y otros factores locales que causan una hiperemia localizada.
5- Incremento en la secreción de progesterona.

Después de unas 30 a 36 horas después de haber llegado al pico de producción de la hormona luteinizante, se coordina una serie de eventos bioquímicos y morfológicos que culminan con la ruptura del folículo y la pared del ovario para que el óvulo pueda ser liberado. El pico en la producción de la hormona folículoestimulante no es necesario para la ovulación debido a que la inyección de la hormona luteinizante o la gonadotropina coriónica humana antes del pico de gonadotrofinas normales puede inducir una ovulación normal.  Sin embargo, solo los folículos que han sido activados adecuadamente con la hormona folículoestimulante expresan los receptores para la hormona luteinizante, y en consecuencia solo estos pueden ser estimulados para ovular en el pico de producción de la hormona luteinizante.

Cuatro proteínas ováricas son esenciales para una ovulación exitosa: el receptor de progesterona, la ciclooxigenasa, la ciclina D2 y el factor de transcripción C/EBPb. Se sabe que son importantes por casos médicos o por experimentos en ratones knock-out en los cuales cualquiera de estas cuatro enzimas han mutado a formas que no funcionan impidiendo la ovulación. El problema es que el mecanismo de acción aún no se entiende con claridad.


13.1.3 El pico de la hormona luteinizante genera la ovulación

Una de las primeras respuestas del ovario al pico en la producción de la hormona luteinizante a la mitad del ciclo menstrual es la liberación de sustancias vasodilatadoras  como la histamina, la bradiquinina y las prostaglandinas, las cuales auspician un incremento en el flujo sanguíneo hacia los ovarios y el folículo dominante. El folículo vascularizado dominante se hace hiperémico y edematoso, el últimas, pasa de ser microscópico a tener entre 20 y 25 mm de ancho. Se incrementa la producción de fluidos foliculares, disgregación de las células granulosas y desunión del óvulo del cúmulo de células granulosas que lo mantenían unido a la pared granular del folículo. En este punto el óvulo se mueve a la región central del folículo.

La membrana basal que separaba las células teca externas de las células granulosas empieza a desintegrarse, las células granulosas empiezan a pasar por el proceso de luteinizancion y los capilares sanguíneos empiezan a penetrar en las células granulosas. Justo antes de la ruptura folicular, la pared folicular se adelgaza por el deterior de las células que lo constituyen y se hincha en un sitio específico denominado estigma.

El estigma generará presión en la pared del ovario y es el lugar por donde este se rompe para liberar el óvulo “ovocito primario, no ha completado la meiosis”. En respuesta al pico en la producción de hormona luteinizante a la mitad del ciclo menstrual se sintetizan cantidades importantes de activador de plasminógeno por parte de las células teca y las células granulosas en el folículo dominante.

Esta proteína convierte el plasminógeno a plasmina, la cual es una proteasa de serina degradadora de proteínas “puede ser muy peligrosa si no se la regula de forma adecuada”. En este caso la plasmina tiene como objeto activar a otra proteasa de serina llamada colagenasa. Este es otro ejemplo de reciclaje de rutas bioquímicas, la activación en secuencia de proteasas de serina amplifica las señales y la eficiencia en la degradación de proteínas y se emplea en el sistema digestivo, en la coagulación y de la ovulación. La colagenasa tiene como objeto destruir el colágeno del tejido conectivo que rodea al folículo.

El óvulo es un órgano cerrado sin esfínteres y esa es una de las principales diferencias con los testículos. Lo mismo pasa con el folículo, es una estructura completamente cerrada a diferencia de los túbulos seminales. Esto implica que para poder ser liberado un óvulo, las paredes del folículo y el ovario deben romperse de forma controlada para liberar el folículo en el peritoneo y posteriormente este pueda ser capturad por las fimbrias de las trompas de Falopio. Las proteasas de serina juegan un papel esencial en la ruptura de estas paredes. Adicionalmente, contracciones peristálticas del musculo liso causan la expulsión del óvulo junto con el cúmulo de células granulosas.

Referencias básicas: (Alberts et al., 2015; Belk & Maier, 2013; Goodenough & McGuire, 2012; Griffiths, Wessler, Lewontin, & Carroll, 2007; Hoefnagels, 2015; Karp, 2013; Klug, Cummings, Spencer, & Palladino, 2012; Lieberman & Rice, 2014; Mackean & Hayward, 2014; Mader & Windelspecht, 2015, 2018; Mader, 2010; Mason, Losos, Singer, & Raven, 2014; Nussbaum, McInnes, Willard, & Hamosh, 2007; Pierce, 2005; Pollard, Earnshaw, Lippincott-Schwartz, & Johnson, 2017; Reece et al., 2014; Rhoades & Bell, 2013; Sadava, Berenbaum, & Hillis, 2014; Sadler, 2012; Simon, Reece, & Dickey, 2013; Solomon, Martin, Martin, & Berg, 2014; Starr, Evers, & Starr, 2013; Weaver, 2012)

13.2 El cuerpo lúteo

Literalmente significa cuerpo Amarillo, este se desarrolla partir de un folículo que ha perdido su óvulo, desarrollando una enorme cantidad de vasos sanguíneos, formando una estructura sólida que es precisamente el cuerpo lúteo. Un cuerpo lúteo al igual que un folículo de Graaf se forma mediante un proceso bioquímico complejo que involucra grandes cambios morfológicos del folículo. Estos cambios son denominados de forma colectiva luteinización. Las células granulosas y teca al interior de un folículo que ha perdido su óvulo son denominadas luteínas granulosas y luteínas teca respectivamente.

A lo largo de esta serie de artículos hemos visto que sin importar que sea en el hombre o en la mujer, dos hormonas gonadotrofinas siempre están involucradas en la regulación del desarrollo sexual, y son la hormona luteinizante y la hormona folículoestimulante. Los nombres mismos de las hormonas solo cobran sentido en el sistema reproductor femenino, por lo que es probable que allí fuera donde se describieron por primera vez. Sin embargo lo más interesante es que el folículo y el cuerpo lúteo que son la base del nombre de ambas hormonas son la misma estructura al interior del óvulo, solo que en periodos de desarrollo diferentes.

En respuesta a la hormona luteinizante y a la hormona folículoestimulante y posterior a la ovulación, la pared del folículo de Graaf colapsa y se convierte en un amasijo de vasos sanguíneos a través del proceso de luteinización de las células granulosas y las células teca. El antro que ya no es requerido para procesos hormonales del óvulo es llenado con grandes cantidades de sangre. Las células granulosas paran su proliferación, empiezan a crecer y producir grandes cantidades de progesterona.


13.2.1 Destino de un cuerpo lúteo sin embarazo

La exposición continua a la hormona luteinizante es necesaria para asegurar la integridad morfológica y funcional del cuerpo lúteo. El desarrollo del cuerpo lúteo es dependiente de la fertilización del óvulo que ha liberado. Si el embarazo no sucede, el cuerpo lúteo se degenera en un proceso llamado luteolisis “que significa rompimiento de lo amarillo” o regresión liteinica.

La luteolisis es una inducción a apoptosis y necrosis de las células luteinicas. Después de la degeneración, un tejido fibroso prolifera y reemplaza a las células luteinicas, creando una estructura no funcional llamada cuerpo albicans que significa, cuerpo blanqueado.

13.2.2 Destino del cuerpo lúteo en el embarazo

El cuerpo lúteo es la principal estructura se producción de hormonas endócrinas después de la liberación del óvulo. Evidentemente debido a que se degenera rápidamente si el óvulo no fue fecundado, su función principal es la de la regulación hormonal durante el primer trimestre del embarazo. El proceso de luteinización inicia justo antes de la ovulación. Al adquirir grandes cantidades de receptores para la hormona luteinizante, las células granulosas responden al pico de esta hormona transformándose morfológica y bioquímicamente. Los cambios involucran alargamiento de las células “hipertrófia”, crecimiento del retículo endoplasmático liso, inclusiones de liposomas típicas de células segregadoras de esteroides.

A diferencia de la etapa folicular, en la etapa luteinica, las células granulosas  entran en contacto con los vasos sanguíneos. La invasión de los capilares empieza inmediatamente después del pico de producción de la hormona luteinizante. Este proceso es facilitado por el colapso de la membrana basal durante la ovulación. El pico de crecimiento de la red capilar se alcanza entre 7 y 8 días después de la ovulación. En ese momento las células granulosas, del estroma y las teca son incorporadas al cuerpo lúteo, sintetizando todas las tres grandes clases de esteroides: andrógenos, estrógenos y progestinas.

Aunque ciertas cantidades de progesteronas son segregadas antes de la ovulación, el pico en la producción de progesterona se alcanza entre 6 y 8 días después del pico de la hormona luteinizante. El periodo de vida del cuerpo lúteo es muy limitado. A menos que se dé un embarazo, este se degenera en unos 13 días después de haber perdido su óvulo. Durante el ciclo menstrual, la hormona luteinizante mantiene la función del cuerpo lúteo. La falta de hormona luteinizante puede provocar una insuficiencia del cuerpo lúteo.

La regresión del cuerpo lúteo y el fin del ciclo no ha sido entendida con claridad aun. La hipótesis dominante es que es iniciada por factores como enzimas que rompen la estructura del cuerpo lúteo de forma localizada. Muchas hormonas ováricas como los estrógenos, la oxitocina, las prostaglandinas y la hormona liberadora de gonadotrofinas han sido señaladas como las causantes de la regresión del cuerpo lúteo, pero el mecanismo de acción aun es desconocido. La acción de la gonadotrofina coriónica humana, una hormona de efecto luteinizante producida por una de las capas del embrión humano llamada corion durante el día 7 después de la fertilización es la que reactiva al cuerpo lúteo y evita que se suicida celularmente.

Referencias básicas: (Alberts et al., 2015; Belk & Maier, 2013; Goodenough & McGuire, 2012; Griffiths, Wessler, Lewontin, & Carroll, 2007; Hoefnagels, 2015; Karp, 2013; Klug, Cummings, Spencer, & Palladino, 2012; Lieberman & Rice, 2014; Mackean & Hayward, 2014; Mader & Windelspecht, 2015, 2018; Mader, 2010; Mason, Losos, Singer, & Raven, 2014; Nussbaum, McInnes, Willard, & Hamosh, 2007; Pierce, 2005; Pollard, Earnshaw, Lippincott-Schwartz, & Johnson, 2017; Reece et al., 2014; Rhoades & Bell, 2013; Sadava, Berenbaum, & Hillis, 2014; Sadler, 2012; Simon, Reece, & Dickey, 2013; Solomon, Martin, Martin, & Berg, 2014; Starr, Evers, & Starr, 2013; Weaver, 2012)

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