domingo, 27 de julio de 2014

3 REGULACIÓN HORMONAL DEL SISTEMA REPRODUCTOR MASCULINO HUMANO

El sistema reproductor masculino se encuentra íntimamente ligado al sistema endocrino, por lo que gran parte de su fisiología está regulado por hormonas y neutrotransmisores que controlan el funcionamiento de tejidos especializados. Aunque la hormona más famosa es sin duda la testosterona, existen otras hormonas involucradas en el proceso, las cuales son de hecho más importantes que la testosterona en el sentido de que la segunda es regulada por estas otras hormonas menos conocidas. Tal vez las hormonas más importantes son: la hormona folículo estimulante “FSH” y la hormona luteinizante “LH” que regulan la actividad en los testículos. LH controla le secreción de testosterona por parte de las células de Leydig, y la FSH controla en sinergia con la testosterona la producción de espermatozoides.

Esquema del proceso de regulación hormonal sexual en el hombre. La señal de arranque es la gonadotropina del hipotálamo GnRH que activa en cascada otras hormonas que  favorecen y mantienen  el desarrollo de las gónadas "flechas moradas" y adicionalemnte se producen otras sustancias que sirven como señal de parada "flechas rojas". El cuerpo mantiene una homeostasis o equilibrio dinámico de estas sustancias en condiciones normales.

Referencias básicas: (Alberts et al., 2015; Belk & Maier, 2013; Goodenough & McGuire, 2012; Griffiths, Wessler, Lewontin, & Carroll, 2007; Hoefnagels, 2015; Karp, 2013; Klug, Cummings, Spencer, & Palladino, 2012; Lieberman & Rice, 2014; Mackean & Hayward, 2014; Mader & Windelspecht, 2015, 2018; Mader, 2010; Mason, Losos, Singer, & Raven, 2014; Nussbaum, McInnes, Willard, & Hamosh, 2007; Pierce, 2005; Pollard, Earnshaw, Lippincott-Schwartz, & Johnson, 2017; Reece et al., 2014; Rhoades & Bell, 2013; Sadava, Berenbaum, & Hillis, 2014; Sadler, 2012; Simon, Reece, & Dickey, 2013; Solomon, Martin, Martin, & Berg, 2014; Starr, Evers, & Starr, 2013; Weaver, 2012)


3.1 La hormona maestra en el desarrollo sexual

Las neuronas en el hipotálamo producen la hormona-neurotransmisor llamada liberador de gonadotropina también llamada hormona de liberación luteinizante, en inglés las siglas que la identifican son GnRH y LHRH. Nosotros la identificaremos simplemente como la liberador de gonadotropinas o gonadotropina del hipotálamo. Se trata de un decapéptido "estructura en la imagen principal" que controla la secreción de la hormona luteinizante “LH” y de la hormona folículoestimulante “FSH”. A pesar de que las neuronas que producen la GnRH pueden estar localizadas en varias partes del cerebro, su mayor concentración se encuentra en la parte media-basal del hipotálamo, en la región del infundíbulo y del núcleo arqueado. Debido a que la liberadora de gonadotropinas “GnRH” es una hormona maestra “regula la actividad de otras hormonas en cascada” su alteración puede conllevar a anormalidades muy fuertes en el fenotipo de los hombres.

Todo el inicio de la sexualidad se encuentra confinado en el cerebro, el arranque va en (neutro) liberador de gonadotropinas y (primera) activación de la pituitaria para liberar las hormonas luteinizante y folículoestimulante. La hormona liberadora de gonadotropinas ingresa al sistema de circulación porta de la pituitaria hipotalámica y se une a los receptores de las membranas plasmáticas de las células pituitarias, lo cual resulta en la síntesis y liberación de las hormonas luteinizante “LH” y folículoestimulante “FSH”.

La comunicación entre las dos glandulas se da por un sistema circulatorio porta tan fino que no es posible de mostrar con nuestra herramienta de Biodigital body. Muchos factores influyen de manera sinérgica en la producción de la hormona liberadora de gonadotropinas “GnRH”  y en cascada al desarrollo y regulación de la actividad del sistema reproductivo masculino. Por ejemplo cambios en la edad, los niveles de estrés y el estado hormonal general. Adicionalmente varias enfermedades pueden conllevar a la secreción deficiente de la liberador de gonadotropinas. En pacientes con hipopituitarismo se produce poco o nada gonadotropina, lo que conlleva a un corte de las reacciones en cascada que permiten el desarrollo del sistema reproductor masculino, y en consecuencia la falta de desarrollo de los caracteres masculinos secundarios.

Los pacientes masculinos que sufren del síndrome de Kallmann  poseen un bajo desarrollo de su sistema reproductor “hipogonadismo” debido a errores en la secreción de la hormona luteinizante y folículo estimulante debido a fallas embriológicas en el desarrollo de su sistema nervioso. Las células que se encargan de la producción de la gonadotropina no migran desde su región de nacimiento en el bulbo olfatorio. Estos pacientes no poseen una fuente lo bastante grande de gonadotropina para mantener activa la producción de las hormonas luteinizante y folículo estimulante. En resumen, para que el desarrollo sexual en el hombre de inicio es fundamental que se dé una cascada hormonal, ci cualquiera de los eslabones falla se genera un hipogonadismo.

Niño de 15 años afectado por el síndrome de Kallman.  Este síndrome es genético y puede ser recesivo autosómico o recesivo ligado al sexo, se caracteriza por hipogonadismo, no desarrollo de los caracteres sexuales secundarios y  pérdida del sentido del olfato.

Referencias básicas: (Alberts et al., 2015; Belk & Maier, 2013; Goodenough & McGuire, 2012; Griffiths, Wessler, Lewontin, & Carroll, 2007; Hoefnagels, 2015; Karp, 2013; Klug, Cummings, Spencer, & Palladino, 2012; Lieberman & Rice, 2014; Mackean & Hayward, 2014; Mader & Windelspecht, 2015, 2018; Mader, 2010; Mason, Losos, Singer, & Raven, 2014; Nussbaum, McInnes, Willard, & Hamosh, 2007; Pierce, 2005; Pollard, Earnshaw, Lippincott-Schwartz, & Johnson, 2017; Reece et al., 2014; Rhoades & Bell, 2013; Sadava, Berenbaum, & Hillis, 2014; Sadler, 2012; Simon, Reece, & Dickey, 2013; Solomon, Martin, Martin, & Berg, 2014; Starr, Evers, & Starr, 2013; Weaver, 2012)

3.2 Hormonas luteinizante y folículo estimulante

Como se mencionó anteriormente, las hormonas luteinizante y folículo estimulante son producidas en la región anterior de la pituitaria y se encargan de regular el inicio y mantenimiento de la función testicular, tanto en lo referente a la secreción de testosterona como en la producción de espermatozoides viables. Existen tres tipos de tejidos que pueden segregar la hormona luteinizante,  la hormona folículo estimulante o ambas de forma simultánea: Los gonadotrofos, las células de Leydig y las células de Sertoli. Los gonadotrofos contienen los genes expresables de las dos hormonas y la hormona liberadora de gonadotrofinas puede inducir la secreción de las dos hormonas de forma simultánea en la pituitaria. Adicionalmente los receptores que activas la producción de las hormonas luteinizante y folículo estimulante son el mismo que se activa con gonadotrofina, lo cual implica no solo un efecto de cascada, sino también de amplificación de la señal para el inicio del desarrollo sexual.

3.2.1 Relación ultraestructural entre las hormonas luteinizante y folículo estimulante

Dos genes diferentes que cumplen una función semejante deben tener una estructura semejante. Las hormonas luteinizante y folículo estimulante están compuestas por dos subunidades denominadas cadena alfa y cadena beta-. Ambas cadenas poseen un tamaño aproximado de 15KDa.

La subunidad alfa es la misma, pero se diferencian por la subunidad beta. Cada una de las hormonas es modificada en el aparato de Golgi, en este caso son glicosiladas para mejorar su estabilidad, o lo que es lo mismo, para amplificar su vida media antes de ser degradadas.

3.2.2 Proteínas G y transducción de la señal

Uno de los temas más comunes cuando se estudian los mecanismos de transferencia y percepción de señales desde el exterior de una célula es el hecho de que mucho de la maquinaria molecular parece reciclarse para distintas funciones. Uno de esos mecanismos moleculares son las proteínas G, las cuales están compuestas por una serie de dominios transmembranales. Uno de los dominios es externo, y es un receptor específico para el tipo de señal que va a activar a la proteína G. El otro dominio importante se encuentra al interior de la célula y es un efector.

Cuando el receptor es activado por una señal física o la unión a un agente químico específico, la proteína altera su forma y hace que el efector al interior de la célula se active, iniciando una reacción en cascada que puede generar otras reacciones al exterior de la célula, o por el contrario puede transducir una señal al genoma donde este será activado o desactivado epigenéticamente.

3.2.3 Efecto de las hormonas luteinizante y folículo estimulante


Las hormonas luteinizante y folículo estimulante son segregadas al torrente sanguíneo, cuando llegan a sus tejidos blancos deben pegarse a los receptores específicos. Para la hormona luteinizante se trata de los receptores de las células se Leydig, y para la hormona folículo estimulante se trata de las células de Sertoli. La activación de la hormona luteinizante y de la hormona folículo estimulante en estas células incrementa la proporción de cAMP “adenocin monofosfato cíclico” un intermediario clave en la regulación genética universal. Los dos receptores están unidos a proteínas G y a una adenulil ciclasa que se encarga de producir cAMP a partir de ATP con una consecuente pérdida de energía. Para todos los efectos prácticos, la función intracelular queda en manos del efecto del cAMP sobre otras proteínas.


3.2.4 Efecto del cAMP en las células de Leydig

El cAMP se une a la quinasa A “PKA por ssus siglas en inglés” la cual activa la trascripción de proteínas que actúan como reguladores maestros, o más formalmente factores de transcripción que estimulan la activación de más genes en cascada. En este caso los factores producidos se denominan factor 1 esteroidogénico “SF-1 por sus siglas en inglés” y proteína de respuesta a la unión del AMP cíclico “CREB por sus siglas en inglés”. Estos factores activan la región promotor de los genes para las enzimas que producen esteroides “la testosterona se forma a partir de esteroides” en las células de Leydig.


3.2.5 Efecto del cAMP en las células de Sertoli

Los eventos al interior de las células de Leydig son similares a la transducción de la señal ocurridos en las células de Sertoli, sin embargo una de las diferencias es que el producto final no es testosterona sino estradiol otro derivado del colesterol. Los testículos convierten la testosterona y otros andrógenos a estradiol por un proceso de aromatización, aunque la producción de estradiol es baja en los hombres. Otra función principal de los testículos es la producción de espermatozoides viables, y las células que se encargan de guiar ese desarrollo son las células de Sertoli, claro, solo si están estimuladas por la hormona folículo estimulante y por testosterona.

Referencias básicas: (Alberts et al., 2015; Belk & Maier, 2013; Goodenough & McGuire, 2012; Griffiths, Wessler, Lewontin, & Carroll, 2007; Hoefnagels, 2015; Karp, 2013; Klug, Cummings, Spencer, & Palladino, 2012; Lieberman & Rice, 2014; Mackean & Hayward, 2014; Mader & Windelspecht, 2015, 2018; Mader, 2010; Mason, Losos, Singer, & Raven, 2014; Nussbaum, McInnes, Willard, & Hamosh, 2007; Pierce, 2005; Pollard, Earnshaw, Lippincott-Schwartz, & Johnson, 2017; Reece et al., 2014; Rhoades & Bell, 2013; Sadava, Berenbaum, & Hillis, 2014; Sadler, 2012; Simon, Reece, & Dickey, 2013; Solomon, Martin, Martin, & Berg, 2014; Starr, Evers, & Starr, 2013; Weaver, 2012)

3.3 Los ciclos del hombre son diarios

La gonadotrofina del hipotálamo es segregada en un patrón rítmico en el sistema circulatorio porta del hipotálamo. Este patrón rítmico es necesario para la regulación de los testículos, ya que cambios de ritmo conllevan a la producción diferencial de la hormona luteinizante y la hormona folículo estimulante. De hecho, se ha demostrado que al igual que sucede con los receptores para os agentes activos de sustancias adictivas, una exposición continua a la hormona liberadora de gonadotrofinas conlleva a una desensibilización de los receptores de gonadotrofina en las células de Leydig y de Sertoli, lo cual en consecuencia conlleva a un hipogonadismo. El patrón pulsante de la gonadotrofina del hipotálamo sirve como un mecanismo de control, fisiológico para la producción de las hormonas luteinizante y folículo estimulante. La administración de gonadotrofina hipotalámica de forma inapropiada conlleva al decrecimiento en las concentraciones de las hormonas luteinizante y folículo estimulante.

La mayor parte de la evidencia de la función pulsante de la hormona liberadora de gonadotrofinas ha sido recolectada en modelos biológicos mamíferos como ratones y primates debido a que la hormona liberadora de gonadotrofinas debe ser medida en sistema circulatorio porta del hipotálamo, y esa es un área muy difícil de acceder en los seres humanos. Algunos estudios han encontrado que los pulsos de la gonadotrofina humana están sincronizados con pulsos de la hormona luteinizante en suero, lo cual ha permitido una estimación de la gonadotrofina de forma indirecta. Esta correlación no ha podido establecerse con la hormona folículo estimulante. Numerosos estudios que intentan medir los radios se secreción de la hormona luteinizante y folículo estimulante en sangre periférica han sido realizados, y han procedido información importante sobre la importancia de estas dos hormonas y de la gonadotrofina del hipotálamo en la función testicular, pero la relación exacta entre los pulsos de la gonadotrofina y la acción de las hormonas Luteinizante y folículo estimulante se desconoce en los seres humanos.

Si se supone que la gonadotrofina activa la producción de la hormona folículo estimulante, ¿porque sus patrones no están acoplados? Estudios realizados en hombres hipogonádicos “eunucos biológicos” exhiben bajos niveles de la hormona luteinizante de forma constante, es decir una ausencia del patrón pulsante inducido por la gonadotrofina del hipotálamo.

Pulsos de la hormona liberadora de gonadotropinas "GnRH en verde", la hormona luteinizante "LH en amarillo" y la hormona folículoestimulante "FSH en rosa". La administración pulsante por inyección de hormona liberadora de gonadotrofinas restauran los patrones normales de la hormona luteinizante y folículo estimulante, así como la producción de esperma. Lo anterior implica que la correlación es real, pero es más difícil de medir en la hormona folículo estimulante debido a que su vida media es mucho más amplia, de forma tal que resulta más difícil correlacionar sus picos de actividad en suero que con la hormona luteinizante.

¿Qué es lo que causa el patrón pulsante de las neuronas del hipotálamo productoras de hromona liberadora de gonadotrofina? El desarrollo de ratones con genes asociados a la fluorescencia en verde ha revelado mucho de la actividad de regulación de los promotores del gen de la hormona liberadora de gonadotrofinas. La mayoría pero no todas las neuronas productoras de gonadotrofina muestran un patrón eléctrico pulsante. Una pregunta que aún permanece en el campo es cuál es la causa exacta del patrón pulsante, pero algunas aproximaciones han sido realizadas. Estudios en los que se han dispuesto clones de neuronas productoras de gonadotrofina aisladas de su contexto celular han demostrado que estas mantienen su patrón de producción rítmico, lo cual implica necesariamente que el mecanismo de estímulo basal es intrínseco a la célula como si se tratara de un metrónomo.

El hecho que el mecanismo de ritmo basal sea interno a la neurona no implica que esta no pueda ser alterada por señales externas. Evidencia diversa sugiere la existencia de un regulador del ritmo de secreción de la gonadotrofina en el hipotálamo tiene una función capital en la producción de gonadotrofina. El mecanismo de acción general de este regulador maestro es la retroalimentación negativa, en esta regulación la producción de la sustancia induce a la disminución en su propia producción mediante una reacción en cascada. Muchas de las sustancias al final de la cada de producción hormonal son retroalimentadores negativos como la testosterona.

Tanto la testosterona como el estradiol “producido a partir de la testosterona” son retroalimentadores negativos para su propia producción. Su mecanismo de acción es simplemente hacer más lento el ritmo de producción de la hormona liberadora de gonadotrofinas en el cerebro. Otros estudios sugieren que también puede retroalimentar negativamente la producción de la hormona luteinizante como un segundo freno. Adicionalmente otros esteroides intermediaros entre la testosterona y el estradiol funcionan como retroalimentadores negativos, lo que sugiere que la testosterona no necesita ser convertida a estradiol para ejercer su efecto complete como paralizante de su propia producción.

Referencias básicas: (Alberts et al., 2015; Belk & Maier, 2013; Goodenough & McGuire, 2012; Griffiths, Wessler, Lewontin, & Carroll, 2007; Hoefnagels, 2015; Karp, 2013; Klug, Cummings, Spencer, & Palladino, 2012; Lieberman & Rice, 2014; Mackean & Hayward, 2014; Mader & Windelspecht, 2015, 2018; Mader, 2010; Mason, Losos, Singer, & Raven, 2014; Nussbaum, McInnes, Willard, & Hamosh, 2007; Pierce, 2005; Pollard, Earnshaw, Lippincott-Schwartz, & Johnson, 2017; Reece et al., 2014; Rhoades & Bell, 2013; Sadava, Berenbaum, & Hillis, 2014; Sadler, 2012; Simon, Reece, & Dickey, 2013; Solomon, Martin, Martin, & Berg, 2014; Starr, Evers, & Starr, 2013; Weaver, 2012)

3.4 Testosterona y otras hormonas

Como se mencionó anteriormente, las neuronas del hipotálamo poseen la llave maestra de la sexualidad y es la hormona liberadora de gonadotrofinas también conocida por sus siglas en inglés como GnRH. Sin esta hormona te castras químicamente. La hormona liberadora de gonadotrofinas es producida en un patrón rítmico que es regulado por un mecanismo basal interno y por un freno externo que se activa por retroalimentación negativa. La gonadotrofina produce hormonas que conllevan a la producción de las sustancias androgénicas. Las sustancias androgénicas generan la masculinidad “entre otras incremento en la masa muscular” así como la producción de espermatozoides. Sin embargo esas mismas sustancias androgénicas activan el freno maestro disminuyendo la producción de gonadotrofina.

La testosterona, el estradiol la inhibina, la activina y la folistatina son las principales hormonas testiculares que regulan la liberación de gonadotrofinas, desde la hormona liberadora de gonadotrofinas hasta las hormonas luteinizante y folículoestimulante.  Generalmente la testosterona, la inhibina y el estradiol reducen la producción de la hormona luteinizante y folículo estimulante en el hombre. La activina estimula la producción de la hormona folículo estimulante mientras que la folastatina realiza lo opuesto. La testosterona inhibe la producción de la hormona luteinizante por la activación del freno neuronal que impide la producción de la gonadotrofina del hipotálamo, y por un segundo mecanismo, disminuyendo la sensibilidad de los receptores de gonadotrofina del hipotálamo.

3.4.1 Castración química por testosterona

El estradiol que se forma a partir de la testosterona por un mecanismo de aromatización también posee un efecto inhibidor en la producción de la gonadotrofina del hipotálamo. Aunque una administración aguda de testosterona no afecta los patrones rítmicos de la hormona liberadora de gonadotrofinas, su administración constante reduce de forma significativa la actividad de las neuronas productoras de gonadotrofina del hipotálamo. Bajo este orden de ideas, la administración de testosterona genera una castración química en el cerebro que es solapada por la administración externa, pero si esta segunda fuente es cortada de golpe, el individuo quedará bajo un efectivo estado de castración química, ya que sin gonadotrofina no hay testosterona propia y tampoco espermatozoides.

3.4.2 Efectos de la castración fisiológica en las hormonas sexuales y descubrimiento de la inhibina

La remoción de los testículos resulta en un incremento de los niveles en sangre de la hormona luteinizante y folículoestimulante ya que se pierden los mecanismos de retroalimentación negativa. Las terapias de reemplazo externa por administración de niveles fisiológicos de testosterona restauran los niveles de hormona luteinizante pero no corrigen completamente las cantidades de la hormona folículoestimulante. Esta observación conllevó a la búsqueda de la sustancia que debía servir como freno específico de la hormona folículo estimulante. La búsqueda fue exitosa cuando se logró aislar la inhibina del fluido seminal.

Referencias básicas: (Alberts et al., 2015; Belk & Maier, 2013; Goodenough & McGuire, 2012; Griffiths, Wessler, Lewontin, & Carroll, 2007; Hoefnagels, 2015; Karp, 2013; Klug, Cummings, Spencer, & Palladino, 2012; Lieberman & Rice, 2014; Mackean & Hayward, 2014; Mader & Windelspecht, 2015, 2018; Mader, 2010; Mason, Losos, Singer, & Raven, 2014; Nussbaum, McInnes, Willard, & Hamosh, 2007; Pierce, 2005; Pollard, Earnshaw, Lippincott-Schwartz, & Johnson, 2017; Reece et al., 2014; Rhoades & Bell, 2013; Sadava, Berenbaum, & Hillis, 2014; Sadler, 2012; Simon, Reece, & Dickey, 2013; Solomon, Martin, Martin, & Berg, 2014; Starr, Evers, & Starr, 2013; Weaver, 2012)

No hay comentarios:

Publicar un comentario