domingo, 17 de noviembre de 2013

17 LA GÁSTRULA I, FORMACIÓN DE LOS DISCOS

Cuando el blastocito se libera de su envoltura pasa a depender de las células de su capa externa llamadas colectivamente trofoblasto el cual medio la nutrición de las células internas así como los primeros pasos de la implantación. Una vez conectado el embrión en desarrollo empieza a recibir energía y materiales desde la sangre de la madre, lo cual le permite seguir creciendo y desarrollándose. La inserción del embrión en el útero no es un proceso amable, este produce una serie de proteasas que ablandan el tejido superior del útero permitiendo la invasión hacia el endometrio y hormonas que suprimen el sistema inmune de la madre en esa zona. Para los días 8-12 el embrión ha penetrado el epitelio uterino y se encuentra rodeado por el estroma del útero.

Durante este lapso de tiempo el blastocito ha comenzado a desarrollar un poro creciente que se extiende hacia el interior de su estructura, y simultáneamente las dos capas (interna y externa) del blastocito se diferencian en 2 linajes celulares cada una. Los vasos sanguíneos de la madre en el endometrio se dilatan lo suficiente como para aparentar fusionarse formando una zona de alta irrigación sanguínea llamada laguna o lacunae. Entre las semanas 2 (día 14) hasta la semana 3 (día 24) se forman vellos en el embrión, los cuales se insertan en la laguna de capilares estableciendo una comunicación funcional entre el embrión en desarrollo y el sistema circulatorio de la madre. 

Sin embargo, tal como como dejamos la discusión en el capitulo pasado, el blastocito estaba implantándose, y la masa celular en su interior requiere ya nutrientes de la madre. Una vez se implanta, la masa embrionaria se organiza en un disco plano como una tortilla llamado disco bilaminar. Posteriormente aparecerá la tercera capa, cada una de las tres capas inicia la especialización celular y son denominadas:

Ectodermo: las células de este linaje están destinadas a formar la epidermis, sus apéndices (orejas y narices) y el sistema nervioso completo.
Endodermo: da lugar al linaje epitelial del tracto digestivo y sus estructuras asociadas.
Mesodermo: forma la parte interna del cuerpo incluyendo el tejido conectivo (adiposo, esquelético, sanguíneo), muscular y la linfa.

Referencias básicas: (Alberts et al., 2015; Belk & Maier, 2013; Griffiths et al., 2007; Hoefnagels, 2015; Karp, 2013; Klug et al., 2012; Lieberman & Rice, 2014; Mackean & Hayward, 2014; Mader & Windelspecht, 2018, 2015; Mader, 2010; Mason et al., 2014; Nussbaum et al., 2007; Pierce, 2005; Pollard et al., 2017; Reece et al., 2014; Sadava et al., 2014; Sadler, 2012; Simon et al., 2013; Solomon et al., 2014; Starr et al., 2013; Weaver, 2012)

17.1 Disco bilaminar

El desarrollo de la segunda semana de gestación es algo más complejo, pero la estructura que debe tenerse en cuenta es la blástula/blastocito y su masa de células interna “las células madre embrionarias de hecho”. Una vez que el embrión se implanta muchos de los eventos estructurales importantes se desarrollaran en esta masa de células que comienza a diferenciarse. En esta serie de artículos se realizará un seguimiento cronológico del destino de las estructuras del blastocito una vez que este se implantó en el endometrio del útero aproximadamente en el dia 7 de gestación.

Sin embargo hay que hacer una aclaración importante, de esas que siempre vienen en las introducciones de anatomía y fisiología y es que la variación entre los individuos puede ser muy alta, lo cual hace que en la realidad no siempre se siga los tiempos que se describirán aquí, estos se los debe asumir como promedios poblacionales de nuestra especie tal como son medidos actualmente.

17.1.1 Día 8

El blastocito de 8 días se encuentra parcialmente encertado en el endometrio. En este punto la masa interna de células del blastocito llamado embrioblasto comienza a presentar diferenciación celular. Tanto trofoblasto (células que forman la capa externa del blastocito) como el embrioblasto (masa interna de células) experimentan una diferenciación paralela. El trofoblasto se diferencia en dos capas, el sincitiotrofoblasto que es una capa de células difusa que interactúan con los tejidos maternos y el citiotrofoblasto que opera como la barrera que separa el ambiente interno del embrión del ambiente externo materno.

La producción de las capas externas del embrión son dependientes, no se ha detectado que las células den sincitiotrofoblasto realicen mitosis, por lo que se concluye que estas son producidas y especializadas a partir de las células del citotrofoblasto. El estado policariota del sincitiotrofoblasto generalmente es binuclear por lo que se piensa que se produce por la fusión “plasmogamia” de las células que migran desde el citotrofoblasto. La masa interna de células del blastocito experimenta su propia diferenciación también en dos capas germinativas. Una capa de células pequeñas y de aspecto cuboidal denominado hipoblasto y una capa con células columnares largas adyacentes a la nueva cavidad del embrión “cavidad amniótica” denominada epiblasto.

Las dos capas del embrioblasto (masa interna de células del blastocito) forman ahora un disco aplanado mas organizado de lo que aparecía en la etapa de blastocito inmaduro. Las células del epiblasto adyacentes al citotrofoblasto se denominan amnioblasto y junto con el resto del  epiblasto marcan los límites de la cavidad amniótica. Simultáneamente el tejido de la madre se vasculariza y segrega glucógeno y otros nutrientes.

Izquierda el blastocito con la estructura de una blastula, una capa de células externa denominadatrofoblasto y la masa interna de células denominada embrioblasto. Derecha, el embrioblasto se levanta y se aplana formando un disco bilaminar.

El embrión entre el estado de gástrula y blastocito, las dos capas del blastocito se han diferenciado cada una en otras dos capas, al mismo tiempo una parte del disco interno formado por la nueva capa llamada epiblasto empieza a formar una cavidad interna denominada cavidad amniótica.


17.1.2 Día 9 

En el día 9 el blastocito en desarrollo se encuentra profundamente enterrado en el endometrio lo suficiente como para que el epitelio externo del endometrio se cierre sobre el embrión por medio de un coagulo de fibrina. En este estado el tejido del trofoblasto aun en desarrollo de sus dos capas empieza a presenter una serie de cavidades que se funcionan formando grandes lagunas. Hacia el otro lado células aplanadas originadas probablemente del hipoblasto forman una membrana delgada llamada membrana exocelómica la cual forma la frontera interna del citotrofoblasto. Esta membrana junto con el hipoblasto forman las fronteras de la cavidad exocelómica, esta cavidad posteriormente formará lo que se denomina como saco vitelino.

El embrión entre el estado de gástrula y blastocito, las dos capas del blastocito se han diferenciado cada una en otras dos capas, al mismo tiempo una parte del disco interno formado por la nueva capa llamada epiblasto empieza a formar una cavidad interna denominada cavidad amniótica.

Verde oscuro el sincitiotrofoblasto; verde claro el citotrofoblasto; amarillo el hipoblasto; azul el epiblasto. Esta imagen se da desde la perspectiva de un corte transversal del embrión en desarrollo.

17.1.3 Días 11 al 12 de gestación

17.1.3.1 Establecimiento del sistema circulatorio úteroplacentario

El blastocito se encuentra completamente insertado en el endometrio y la superficie del epitelio ha recuperado su aspecto original. En este punto la simetría del embrión puede describirse en términos de dos polos, el polo embrionario es la zona hacia el interior del endometrio donde se posiciona la mayoría de las células de los discos germinativos (epiblasto, hipoblasto);  mientras que el polo opuesto se denomina abembriónico y es el que tiene su caria hacia el epitelio del endometrio, allí se ubica la cavidad exocelómica. En los días 11-12 la membrana del embrión o trofoblasto se caracteriza por una gran cantidad de espacios lagunares donde el tejido materno invade formando una red interconectada. Esta red es particularmente evidente en el polo embrionario, mientras que en el polo abembrionario el trofoblasto consiste especialmente en células del tipo citotrofoblasto que forman una barrera más delgada y definida.

El tejido materno que invade las lagunas son capilares sanguíneos altamente dilatados denominados sinusoides y su función primordial es la de alimentar al embrión en desarrollo por medio de los mecanismos de transporte a través de membranas. A medida que el trofoblasto (por medio de las células invasoras den sincitiotrofoblasto) penetra en el endotelio del otero, más y más capilares se adicionan y más lagunas se forman, lo cual a su vez provoca que cada vez más sangre materna empiece a fluir por el sistema lagunar del embrión. Una vez que se llega a una cantidad mínima de sangre que fluye a través de las lagunas podemos hablar de la circulación uteroplacentaria.

El embrión aún recuerda al blastocito con un grupo de células alrededor y otro en el interior. Las del alrededor o trofoblasto se han diferenciado en el citotrofoblasto y el sincitotrofoblasto, mientras que las del interior en el hipoblasto y el epiblasto. Adicionalmente una serie de membranas de células se han desarrollado como el mesodermo somático extraembrionario o el quiste exocelómico. El trofoblasto tiene la tendencia a enterrarse más y más en el endotelio rompiendo vasos sanguíneos y estimulando su crecimiento, de esta manera la circulación entre la madre y el embrión sera mediada por el trofoblasto.


17.1.3.2 Formación del mesodermo extraembrionario

Al mismo tiempo una nueva población de células comienza a diferenciarse entre la superficie interna del citotrofoblasto y la superficie externa de la cavidad exocelómica. Estas células que se derivan de las células del saco vitelino forman un tejido conectivo liso denominado mesodermo extraembrionico, el cual eventualmente rellena todo el espacio entre el trofoblasto externamente con el amnios y cavidad exocelómica internamente.

Rápidamente se generan grandes cavidades a interior del mesodermo extraembrionario y cuando estas se fusionan forman un Nuevo espacio denominado cavidad extraembrionarioa o cavidad coriónica. Este espacio rodea el saco vitelino primitivo y la cavidad amniótica, excepto cuando el disco germinal está conectado al trofoblasto mediante un tallo conector.El mesodermo extraembriónico que enmarca al citotrofoblasto y al amnion se denomina mesodermo extraembrionario somático; mientras que el que enmarca al saco vitelino es denominado mesodermo extraembrionario esplénico.

17.1.3.3 El disco bilaminar germinativo y el endometrio durante los días 11-12 de gestación

El crecimiento del disco bilaminar germinativo es lento en comparación con el del trofoblasto, en consecuencia el disco permanece muy pequeño en comparación con las membranas que lo rodean. Al mismo tiempo las células del endometrio se hacen polihédricas y se cargan con grandes cantidades de glicógeno y lípidos, las cavidades de la matriz  entre las células se llenan con material proveniente de los vasos sanguíneos maternos y el tejido se hace edematoso. Estos cambios se denominan reacción decidual, al principio ocurren solo en la sección inmediatamete circundante al embrión, pero poco a poco a medida que este crece se va propagando al resto del endometrio.

17.1.4 Día 13

Para el día 13 de desarrollo el defecto en la superficie del endometrio ha sanado en las pacientes con sanación lenta. Ocasionalmente existen algunas mujeres que experimentan sangrado en el sitio de la implantación como resultado del incremento de flujo de sangre en los espacios lagunares de la región del trofoblasto llamada sincitiotrofoblasto. Este sangrado se manifiesta cerca del final del ciclo menstrual, por lo que puede confundirse fácilmente con el sangrado menstrual normal, y por lo tanto puede causar fallas en los cálculos de tiempo de embarazo en aproximadamente un mes.

El trofoblasto continúa su desarrollo generando estructuras semejantes a vellos. Los vellos se forman en el citotrofoblasto y peneta en en sincitiotrofoblasto formando columnas  rodeados de células del sincitiotrofoblasto. Estas columnas se denominan vellos primarios. Mientras tanto, el hipoblasto produce células adicionales que migran a lo largo del interior de la membrana exocelómica. Estas células proliferan y gradualmente forman una nueva cavidad denominado saco vitelino secundario, también denominado como saco vitelino definitivo.

Este saco vitelino es micho más pequeño que la cavidad exocelómica original. Durante esta formación, grandes porciones de la cavidad exocelómica se rompen. Estas porciones son representadas por quistes exocelómicos los cuales pueden encontrarse en el celoma extraembrionario o cavidad coriónica. Mientras tanto el celoma extaembrionario se expande y forma una gran cavidad denominada cavidad coriónica. El mesodermo extraembrionario que enmarca el interior del citotrofoblasto es posteriormente conocido como plato coriónico.  Nuevamente el único lugar donde el mesodermo pierde su continuidad es en la zona donde el mesodermo cambia de posición es en el tallo conector. Con el desarrollo de vasos sanguíneos el tallo se convierte en el cordón umbilical.

Referencias básicas: (Alberts et al., 2015; Belk & Maier, 2013; Griffiths et al., 2007; Hoefnagels, 2015; Karp, 2013; Klug et al., 2012; Lieberman & Rice, 2014; Mackean & Hayward, 2014; Mader & Windelspecht, 2018, 2015; Mader, 2010; Mason et al., 2014; Nussbaum et al., 2007; Pierce, 2005; Pollard et al., 2017; Reece et al., 2014; Sadava et al., 2014; Sadler, 2012; Simon et al., 2013; Solomon et al., 2014; Starr et al., 2013; Weaver, 2012)

17.2 Disco trilaminar

17.2.1 Gastrulación y tercera semana de gestación

17.2.1.1 Gástrula humana y el primer poro embrionario

El evento más característico de la tercera semana de gestación es la gastrulación. La gastrulación es el proceso en el cual se establecen tres capas germinativas altamente especializadas denominadas ectodermo, mesodermo y endodermo. La gastrulación en los seres humanos comienza con la formación del tallo primitivo en la superficie del epiblasto. Inicialmente el tallo posee una definición muy vaga, pero entre los días 15 al 16  se hace claramente visible como una abertura estrecha con una pequeña zona hinchada en ambas puntas.

La punta cefálica del tallo se denomina nodo primitivo "o blastoporo", el cual consiste en un área levemente elevada rodeada por un poro primitivo muy pequeño. Este poro es muy importante pues es una de las características que permite distinguir a varios grupos de animales en deuterostomos y protostomos. En los protostomos el orificio primitivo se convierte en boca, mientras que en los deuterostomos como los seres humanos o la estrella de mar el primer orificio de convierte en ano.

La blástula con sus dos capas celulares se ha diferenciado en una serie de membranas protectoras que están en contacto con el tejido materno y el embrión en si mismo que se encuentra en medio. A partir de este punto se describirán los eventos que le ocurren al embrión y a sus dos capas el epiblasto y el hipoblasto.

Visto desde la columna de la madre hacia el embrión se ve la placa del epiblasto "azul" mientras que el hipoblasto queda tapado. En gris estan las membranas del amnios y el saco vitelino. El epiblasto inicia la formación de una canaleta o tallo primitivo "primitive steak" así como la formación de la membrana orofaringeal.

17.2.1.2 Crecimiento del poro en canal

El poro embrionario crece rápidamente en la región dorsal del embrión formando un canal.


Esta canaleta permite la migración de los linajes celulares y el establecimiento del canal nervioso. En la imagen anterior se describen las posiciones originales y direcciones de migración del disco trilaminar en formación, podría decirse que es justo el punto en que la tercer lámina o mesodermo “anaranjado” nace a partir de las células del ectodermo “azul” para ubicarse en medio del ectodermo y del endodermo “verde”. El canal abierto permitirá la migración de mas células del ectodermo posteriormente para formar el sistema nervioso. La canaleta se cierra posteriormente dejando una enorme cicatriz para el resto de nuestras vidas, que no es otra que la línea dorsal de nuestra espalda.

17.2.1.3 Migración celular formación de los tres linajes celulares

Las células del epiblasto migran desde tallo/canal primitivo cambiando su apariencia y desligándose del epiblasto. Este movimiento hacia el interior se denomina invaginación. La migración celular y especialización están controladas por el factor de crecimiento 8 del fibroblasto (FGF8), el cual es sintetizado las células que se encuentran en el tallo. Este factor de crecimiento controla el movimiento de las células mediante la inhibición del factor de adhesión de las células al epiblasto “una proteína que sirve de ancla llamada E-cadherina”.

Una vez que las células se han invaginado, algunas desplazan al hipoblasto creando el endodermo embrionario y otras van a permanecer entre el epiblasto y el recientemente creado endodermo para forman el mesodermo (ver imagen principal, células en anaranjado). Las células que permanecen en el epiblasto formarán el ectodermo (ver imagen principal, células en amarillo). Por lo tanto el epiblasto a través del proceso de gastrulación es la fuente última de los tres discos germinales durante la gastrulación.

Las células de estas láminas se encuentran ya lo suficientemente especializadas para no poder formar individuos nuevos sin se separan de su embrión, lo cual de por sí ya es difícil una vez que se dan los procesos de la inserción del embrión en el endometrio. Cada grupo de células da lugar a tres grupos de tejidos, por esto a estas células se las clasifica como multipotenciales, en contraste con las células madre embrionarias que son totipotenciales. A medida que más y más células se mueven entre el epiblasto y el hipoblasto estas comienza a dispersarse de manera lateral y craneal. Gradualmente migran entre los márgenes del disco y establecen contacto con el mesodermo extraembrionario cubriendo el saco vitelino y el amnios; y de este modo todo el hipoblasto es reemplazado por el endodermo.

17.2.1.4 El notocordio

En la dirección cefálica pasan a cada lado del plato precordal. El plato precordal en sí mismo se forma entre la punta de la notocorda y la membrana orofaringeal; y se deriva para formar las primeras células que migraran a través del nodo en la línea central, moviéndose en la dirección cefálica. Posteriormente el plato precordal será importante para la inducción del primordio cerebral. La membrana orofaringeal en la punta craneal del disco contiene una pequeña región de un ectodermo altamente adherente y células del endodermo que representan la futura abertura bucal. El plato precordal también recibe el nombre de notocordio, siendo una estructura transitoria que posteriormente será reemplazada por la columna vertebral.

Los tres modelos anteriores representan: A. Gástrula humana en el día 17 "azul ectodermo, naranja mesodermo, amarillo endodermo, negro plato de formación de la notocorda. B el plato de origen de la notocorda se encuentra en el endodermo, C notocorda formada, con ella se puede distinguir los ejes laterales derecho e izquierdo del embrión; y junto con el blastoporo "primitive pit" se puede distinguir el eje anteroposterior del embrión.

A diferencia de la mayoría de las imagines de gástrulas que observamos al usar esta palabra en google, la gástrula humana es una estructura plana "exepto por el saco vitelino que forma la cavidad del endodermo" que surge del disco bilaminar germinativo del embrioblasto. Más importante aún es que la fuente de las tres capas celulares de la gástrula es el epiblasto, del cual surgen en endodermo y el mesodermo. El endodermo tomará la misma posición del hipoblasto, pero casi de forma simultánea parte de sus células prolifera formando el plato de la notocorda y finalmente la notocorda primitiva.

La notocorda primitiva es una masa de células sólida, la cual sirve como base para el tubo neural y posteriormente para el desarrollo del esqueleto axial. En los humanos la notocorda será reemplazada posteriormente por el esqueleto, pero en otros animales como las lancetas/cefalocordados esta estructura permanecerá constante. Debido a que la elongación de la notocorda es un proceso dinámico, la punta craneal se formará primero y las regiones caudales se irán formando a medida que el blastoporo se mueve hacia la región posterior del embrión. Las células de la notocorda y prenotocorda se extienden cranealmente hacia el plato prenotocordal. En cierto momento el blastoporo se extiende hasta el saco vitelino, esto se conoce como canal neurentérico.


17.2.2 Establecimiento de los ejes corporales humanos

El establecimiento de los ejes corporales: anteroposterior “eje transverso”, dorseventral “eje frontal” y lateral “eje sagital” toma lugar antes y durante el periodo de gastrulación. Esto se logra mediante la secreción de ciertas proteínas que son capases de unirse selectivamente al genoma de células circundantes, y de esta manera inhibiendo o estimulando la producción de otras proteínas y especializando los tejidos. Estas proteínas que se unen a los genomas para regularlos se denominan factores de transcripción, y sus genes generalmente se clasifican como genes Hox. A pesar de que todos los genes Hox comparten una sección denominada homeocaja que permite su unión al genoma, la variabilidad de estos es enorme y muchas clases son expresadas durante la formación de la gástrula. Los genes Hox pueden regular a otros genes Hox en una estructura jerárquica y en cascada. Una vez que un determinado tejido identifica su posición relativa segrega genes Hox de alta jerarquía que hacen que todas sus células adyacentes empiecen a funcionar de un modo diferente al del resto de las células del embrión.

17.2.3 Mapa de destino durante la gastrulación

El siguiente modelo presenta una vista del epiblasto, en el centro la canaleta primitiva que será formada cuando las células de las posiciones coloreadas "azul oscuro, azul claro, morado, verde y amarillo" proliferen, se separen del epiblasto y migren hacia el interior para formar el mesodermo y el endodermo.

Las regiones del epiblasto que se liberan para ingresar al espacio entre el epiblasto y el hipoblasto han sido rastreadas formando mapas. Por ejemplo las células que ingresan a través de la región craneal del nodo se convierten en el plato precordal (n), aquellas que migran en los filos laterales del nodo (PM) se convierten en el mesodermo paraxial. Así sucesivamente se han establecido las regiones más laterales: “im” mesodermo intermedio; “lpm” mesodermo del plato lateral; entre otras regiones. Esto implica una alta regulación genética dependiente de la posición relativa de las células con respecto a sus compañeras.

17.2.4 Crecimiento del disco embrionario

El disco embrionario que es originalmente plano y redondo “como una moneda” gradualmente se hace más ovalado, con una zona cefálica más ancha y una punta caudal más delgada. Esto se debe al desarrollo de la región cefálica, mientras que la región caudal permanece del mismo tamaño. De cierta forma esta estructura recuerda a la de un gusano plano. El desarrollo de la región cefálica se debe especialmente a la migración continua de células desde el epiblasto a través de la canaleta primitiva.

La canaleta sigue creciendo hacia la cola siguiendo al blastoporo anal continúan hasta la cuarta semana de desarrollo embrionario, momento en el cual dejan de proliferar las células del epiblasto, y esta empieza a cerrarse, dejando como única abertura al blastoporo anal. Dado que el blastoporo se forma más o menos en el centro del disco germinativo, la formación de la región cefálica inicia antes, eso es porque la canaleta crece en dirección a la cabeza. A medida que la región cefálica empieza a especializarse el blastoporo migra hacia la región caudal. Lo anterior provoca que la cabeza se desarrolle antes que la cola.

Referencias básicas: (Alberts et al., 2015; Belk & Maier, 2013; Griffiths et al., 2007; Hoefnagels, 2015; Karp, 2013; Klug et al., 2012; Lieberman & Rice, 2014; Mackean & Hayward, 2014; Mader & Windelspecht, 2018, 2015; Mader, 2010; Mason et al., 2014; Nussbaum et al., 2007; Pierce, 2005; Pollard et al., 2017; Reece et al., 2014; Sadava et al., 2014; Sadler, 2012; Simon et al., 2013; Solomon et al., 2014; Starr et al., 2013; Weaver, 2012)

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